中藥口服制劑中輔料應用的常見問題

孫立霞， 申向榮， 趙曉霞， 張永文

(1.國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022;2.南京中醫藥大學藥學院，江蘇 南京 210023)

為了達到制劑目的，一般需添加不同功能的輔料，它作為非活性物質時除了賦形、充當載體、提高穩定性外，還具有增溶、助溶、調節釋放等重要功能，可能會影響制劑質量、安全性、有效性。目前，中藥制劑尚存在輔料種類、用量等研究不充分的情況，若不合理選擇應用會影響其質量，甚至影響有效性和安全性。本文就中藥口服制劑中輔料應用的常見問題進行了分析，以期為中藥制劑研究、質量標準建立及輔料安全應用提供參考。

1 丸劑中蜂蜜應用的合理性

丸劑常用輔料為蜂蜜，它是具有藥材標準的特殊輔料，可影響制劑成型，也可能在一定程度上影響藥物有效性和安全性。由于蜂蜜黏合力強，可延緩藥物崩解并使其功效持久，對其吸收利用均有一定影響，而且一般還具有解毒、“和百藥”的作用，可減輕毒性，降低不良反應發生，故被認為是藥理活性明顯的特殊輔料，而且在蜜丸中用量較大，往往與藥物協同作用而增強后者療效，有利于疾病的治療。但目前對制劑處方中蜂蜜用量篩選及該輔料變更尚未得到充分關注，故應充分認識其作為輔料的特性而合理應用，從而達到預期目的。

1.1 緩釋作用 由于蜂蜜的緩釋功能可影響藥物吸收速度和程度，故應關注其用量對丸劑溶散時限、釋放速率的影響，特別是含朱砂、雄黃等有毒藥味的蜜丸。六味地黃丸(水蜜丸)溶散與釋藥特性研究顯示，不同廠家或同一廠家不同批號樣品的釋放特征具有一定差異[1]。有學者對不同類型六味地黃丸的物質組釋放動力學進行研究，發現水泛丸、濃縮丸釋放速度最快最完全；小蜜丸、糊丸、水蜜丸次之，后期釋放比較完全，具有一定的緩釋特征；大蜜丸釋放速度和程度較慢[2]。另外，由于不同丸劑中蜂蜜用量不等，其緩釋效果也有所差異，若變更該輔料或其用量，則應進行全面對比研究來明確其變更的合理性。

1.2 藥輔合一 蜂蜜收載于2020年版《中國藥典》一部藥材項下，用量為15～30 g，故可認為它既能作為輔料，又具有藥材的特點。無論是在制劑、適應癥或功能主治方面，都要充分考慮蜜丸中蜂蜜的應用，不能將其作為普通輔料，若蜂蜜功能主治與藥品功能主治或安全性相關，應進行安全性、有效性全面評價。

2 顆粒劑中輔料應用的合理性

中藥藥用物質具有易吸濕、黏度大、用量大、流動性差、可壓性差等特點，故中藥顆粒劑易存在溶化性不合格、吸濕性強等問題。通過輔料優選，可大幅降低物料物理屬性對工藝過程及產品質量的影響，提高藥物溶化性，降低藥物吸濕性，適應設備需要，解決成型等問題。

2.1 輔料對溶化性的影響

2.1.1 含蔗糖顆粒 溶化性是控制中藥顆粒劑質量的關鍵指標，而且常用輔料蔗糖也會對其質量產生影響。由于醫藥級蔗糖成本較高，有生產廠家采用食品級蔗糖與食用白砂糖代替，可能會影響中藥顆粒劑質量[3]。為避免該問題，應嚴格要求蔗糖等雜質限量，建立相應質量標準，同時制劑在制備過程中應選擇藥用級或精制蔗糖。

2.1.2 無蔗糖顆粒 為提高糖尿病患者的順應性，很多中藥顆粒劑企業將有糖型顆粒變更為無糖型，同時輔料也作相應調整，但常會出現產品溶化性變差或檢驗不合格的問題，這是未充分考慮輔料對顆粒溶化性的影響。因此，顆粒劑在選擇輔料種類及用量時應將溶化性作為評價指標之一，研究添加促進溶化性的輔料，關注溶化性測定方法及終點判斷的準確性，從而使得顆粒溶化性合格。

2.2 輔料對吸濕性的影響 由于中藥提取物自身及其輔料的理化特性，中藥顆粒劑大多具有不同程度的吸濕性，這首先會引起制劑潮解、結塊、流動性降低等現象，甚至造成某些指標的降低[4]，影響其本身物理、化學、生物特性，并往往會影響到質量及療效的穩定性[5]。篩選吸濕性小的輔料可降低顆粒吸濕性，并且不同輔料的防潮效果也不同，如微粉硅膠、微晶纖維素、可溶性淀粉、磷酸氫鈣、乳糖等對制劑吸濕率的影響程度有所差異[6]。

2.3 影響輔料種類及用量選擇的其他因素 選擇達到藥物預期質量輔料的種類和用量還與制粒方法、壓片工藝、原輔料關鍵質量屬性、載藥量、大生產可行性等因素有關，例如壓片時黏沖、顆粒劑或膠囊劑內容物結塊時，應采用抗潮性、抗黏性好的輔料；若處方中含有較多藥材原粉，則可壓性較差，需要添加強力較大的黏合劑和可壓性較好的輔料；濕法制粒輔料用量大，而流化床制粒可減少其加入量[7]；當制劑含有揮發性成分時，為避免其損失可將其制成包合物，其常用加入方法為β-環糊精包合、直接噴入，兩者各有優缺點，應結合揮發油穩定性及大生產制劑設備的可行性、適應性進行考察。

3 口服液體制劑中防腐劑、增溶劑應用的合理性

微生物可能會在液體制劑中常規條件下繁殖，尤其是多劑量包裝的制劑中，加入防腐劑用于防止或抑制微生物的生長更顯必要。目前，中藥口服液體制劑中防腐劑、增溶劑的加入種類和用量存在研究不充分的情況，忽略了安全性的本質要求，缺乏充分的安全性數據或相關文獻支持，故對此應加以關注。

3.1 防腐劑種類及用量

3.1.1 必要性 中藥口服液中防腐劑常見種類為苯甲酸鈉、山梨酸、羥苯乙酯、山梨酸鉀等，有的品種添加2種或2種以上，是否有必要添加防腐劑及其種類和用量應引起注意。由于防腐劑存在產生不良反應的風險，有些情況下不應添加，同時要避免采用復雜防腐劑體系，而且很多單味中藥及復方制劑本身就具有抑菌殺菌作用[8-11]，故應在滿足微生物限度要求的前提下盡可能開發無防腐劑的制劑以滿足不同患者的需要。

3.1.2 用量 如果藥物本身不具有充分的抗菌效力，則應根據制劑特性添加適宜抑菌劑，以期防止制劑在正常貯藏或使用過程中由于微生物污染和繁殖使其發生變質，從而對使用者造成危害，尤其是對于多劑量包裝的制劑[12]，并且其種類及用量應進行充分研究后再確認。有學者進行了小兒中藥口服液微生物污染溯源分析，推測其防腐劑山梨酸可能對污染微生物無效或作用微弱[13]。

當制劑中必須添加防腐劑時，其濃度應該控制在能夠滿足抗菌功能的最低水平，故在制劑研究過程中應關注其加入的必要性及種類和用量的準確性，同時應考慮適宜pH，根據具體品種特點、抑菌效力和穩定性考察結果、安全性數據或相關文獻資料等方面進行充分研究后確定用量。如果涉及防腐劑變更，則需進行規定范圍內抑菌劑最低濃度的抑菌效力試驗[14]。

3.2 增溶劑種類及用量 中藥口服液中為增大難溶性成分的溶解度，有時會添加增溶劑，如為了增加藿香正氣口服液中廣藿香油、紫蘇葉油的溶解度，加入了一定量聚山梨酯80。

部分增溶劑可能與一些嚴重不良反應相關，也有聚氧乙烯蓖麻油的安全性報道，它在臨床應用中出現了較多不良反應，如急性超敏反應、神經毒性、細胞毒性等[15]。但目前在藥品研發生產的實際過程中，尚未進行充分研究就加入了一定量的增溶劑，是否有安全性隱患及加入必要性應引起關注。

當制劑中必須添加增溶劑時，其種類及用量應根據具體品種特點及不同劑型、人群的情況，結合安全性數據或相關文獻資料等進行充分考察后確定，并且以較低的濃度使難溶性藥物增加較大的溶解度，同時不降低藥物療效和穩定性，無刺激性和不良反應，將用量控制在日允許攝入量范圍內，以期保證藥物安全性。

4 輔料在兒童用中藥口服制劑中的特殊要求

在兒童用制劑中因輔料導致的或與輔料相關的藥品問題較明顯，基于風險或安全性考慮，對其輔料有特殊要求，應考慮不同年齡群體可能的敏感性。兒童用藥輔料用量應嚴格控制在安全劑量范圍內，如矯味劑用量可參考FAO/WHO食品添加劑聯合專家委員會(JECFA)制定的每日允許攝入量(ADI)值。

4.1 安全性問題 兒童正處于生長發育階段，具有獨特的生理特點，藥物在其體內呈現的藥動學與藥效學特征與成人存在較大差異，因器官功能發育尚不夠成熟健全，他們對藥物的不良反應較成年人更敏感[16]。近年來，兒童用藥的安全性問題已經引起世界范圍內的關注，其輔料應用是重要因素之一。一項有關新生兒接受非腸道藥物的研究表明，其輔料苯甲醇、丙二醇具有潛在毒性風險，特別對接受持續輸液治療者危害更大[17]。

中藥制劑中有不良反應報道，或兒童用藥時有潛在不良反應/事件風險的輔料包括聚山梨酯80、苯甲酸鈉、乙醇、乳糖[18]，除此之外，一些兒童用藥中的著色劑與過敏反應有關[19]，如偶氮染料，應加以關注[20]。另外，有安全風險的著色劑，如疊氮染料和其他合成著色劑，當僅為美觀目的時不應用于兒童用藥物。

4.2 兒童與成人制劑中輔料種類及用量的不同 兒童用口服液體制劑一般會添加矯味劑、著色劑、防腐劑等輔料，雖然其用量較少，但對兒童或嬰幼兒可能產生安全性風險。據報道，中國兒童藥物不良反應發生率為12.9%，是成人的2倍；新生兒藥物不良反應發生率為24.4%，更是達到成人的4倍[16]，并且國際上輔料的安全性數據絕大多數基于成人劑量，有關兒童用藥輔料安全性的報道不足[21]。在兒童用藥物研發過程中，應在保證其藥效、穩定性、口感、微生物控制、劑量均勻性和其他產品必需因素的基礎上，將輔料種類和用量控制在最少。很多上市藥品的適應癥人群從成年人擴大至兒童，其用法與用量雖已相應酌減，但對于兒童這一特殊群體，將成人制劑不做任何調整而直接應用是否合理值得商榷。

4.3 矯味劑應用的合理性

4.3.1 種類 兒童用藥的另1個主要問題是固體劑型吞咽不便，常需做成口服液、沖劑、分散片等劑型，其面臨的一大問題是如何矯味。常用矯味劑有蜂蜜、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷等，同時也應考慮其本身理化性質、在制劑過程中穩定性及兒童安全用量問題，以期保證用藥的安全性。

4.3.2 穩定性 三氯蔗糖在口服制劑中常用作矯味劑，具有穩定性好的特點，但在180 ℃下加熱該溶液或它加甘氨酸溶液60 min時，會導致揮發性呋喃衍生物的形成，并且其pH值急劇下降至2以下[22]，2016年歐洲食品安全局(EFSA)建議延伸它在幼兒(1～3歲)特殊醫療用途食品中使用的安全性[23]。甜菊糖苷在高溫下及酸、堿性介質(pH 3～9)中穩定，還具有可長期貯存、不發酵、不發生褐變反應的特點[24]，但有后苦味。阿斯巴甜穩定性隨溫度升高而降低，在130 ℃時損失15%，并且pH對其穩定性也有較大影響，強酸強堿都有不利作用[25]。

4.3.3 用量 FAO/WHO食品添加劑聯合專家委員會(JECFA)制定的三氯蔗糖每日允許攝入量(ADI)為0～15 mg/kg體質量[23]；考慮到所有甜菊醇糖苷的最終代謝產物通常均為甜菊醇，該組織制定的每日允許攝入量(ADI)[以甜菊醇(各種甜菊糖苷水解后產生的甜菊醇的量)當量計]為0～4 mg/kg體質量[26]。另外，還制定了阿斯巴甜每日允許攝入量(ADI)為0～40 mg/kg體質量[26]。

5 結語

當選擇輔料時，應首先關注其種類和用量的合理性。考慮到中藥、天然藥物的特點，在制劑設計時一般均需考慮減少服用量以提高用藥順應性，同時應在輔料用量盡可能少的前提下獲得良好的成型性[27]。在制劑處方篩選過程中，除了知曉輔料理化性質和功能外，還應了解其安全性數據或日允許攝入量，并結合藥物具體用法用量、適應癥等因素，采用合理的指標來評價制劑質量，基于充分研究的前提下最終確定輔料種類和用量。加強對中藥口服制劑輔料應用的研究，將在一定程度上推動中藥的傳承創新，需加以重視。