Gremlin 與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展△

張鴻雁，王建堯，王斌#

1中國醫(yī)科大學(xué)研究生院，沈陽 110122

2深圳市兒童醫(yī)院普外二科，廣東 深圳 518026

Gremlin是一種能夠編碼184個(gè)氨基酸、富含半胱氨酸的新基因，在健康大鼠的成纖維細(xì)胞中呈高表達(dá)，但在腫瘤基因轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中，其表達(dá)卻受到抑制，因此，將其命名為“DRM”，即down-regulated in v-mos-transformed cells。DRM蛋白與大鼠和人類DAN基因產(chǎn)物具有顯著的序列同源性，這些序列具有抑制腫瘤生長的活性，并且DRM的表達(dá)具有組織特異性，在大鼠的大腦、脾臟、腎臟和睪丸中的表達(dá)水平高，在心臟、肝臟和骨骼肌中的表達(dá)水平低或不表達(dá)。1998年，Hsu等首次從非洲爪蟾的神經(jīng)嵴中分離出Gremlin基因，發(fā)現(xiàn)小雞、大鼠和人類的Gremlin基因同源，與非洲爪蟾的Gremlin基因共享80%的氨基酸序列。與Cerberus和DAN類似，Gremlin通過拮抗轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）亞家族配體的活性從而調(diào)節(jié)生長發(fā)育過程。研究發(fā)現(xiàn)，Gremlin基因即IHG-2定位于人類染色體的15q13～q15；高糖環(huán)境下，Gremlin于系膜細(xì)胞呈高表達(dá)；與大鼠DRM基因的表達(dá)部位略有不同，在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及大腦、卵巢、小腸和結(jié)腸等組織中能夠檢測到人Gremlin基因的存在。Gremlin編碼的蛋白有3種形式，分別為 Gremlin1（GREM1）、Gremlin2（GREM2）和Gremlin3。Gremlin主要以分泌型和細(xì)胞相關(guān)型兩種形式存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和細(xì)胞外表面，其C端包含一個(gè)高度保守富含半胱氨酸的重復(fù)區(qū)域，稱為半胱氨酸結(jié)，被TGF-β超家族、血小板源生長因子、神經(jīng)生長因子和一些其他分泌蛋白所共享；N端包含多個(gè)潛在的糖基化和磷酸化修飾位點(diǎn)。Gremlin是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的內(nèi)源性拮抗劑，而BMP是TGF-β超家族中的一類多功能細(xì)胞因子，是哺乳動物體內(nèi)最大的TGF-β亞家族，在不同類型細(xì)胞中參與細(xì)胞的增殖、分化和遷移等過程。……