Gremlin 與腫瘤關系的研究進展△

張鴻雁，王建堯，王斌#

1中國醫科大學研究生院，沈陽 110122

2深圳市兒童醫院普外二科，廣東 深圳 518026

Gremlin是一種能夠編碼184個氨基酸、富含半胱氨酸的新基因，在健康大鼠的成纖維細胞中呈高表達，但在腫瘤基因轉化的細胞中，其表達卻受到抑制，因此，將其命名為“DRM”，即down-regulated in v-mos-transformed cells。DRM蛋白與大鼠和人類DAN基因產物具有顯著的序列同源性，這些序列具有抑制腫瘤生長的活性，并且DRM的表達具有組織特異性，在大鼠的大腦、脾臟、腎臟和睪丸中的表達水平高，在心臟、肝臟和骨骼肌中的表達水平低或不表達。1998年，Hsu等首次從非洲爪蟾的神經嵴中分離出Gremlin基因，發現小雞、大鼠和人類的Gremlin基因同源，與非洲爪蟾的Gremlin基因共享80%的氨基酸序列。與Cerberus和DAN類似，Gremlin通過拮抗轉化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）亞家族配體的活性從而調節生長發育過程。研究發現，Gremlin基因即IHG-2定位于人類染色體的15q13～q15；高糖環境下，Gremlin于系膜細胞呈高表達；與大鼠DRM基因的表達部位略有不同，在神經元、星形膠質細胞、成纖維細胞以及大腦、卵巢、小腸和結腸等組織中能夠檢測到人Gremlin基因的存在。Gremlin編碼的蛋白有3種形式，分別為 Gremlin1（GREM1）、Gremlin2（GREM2）和Gremlin3。Gremlin主要以分泌型和細胞相關型兩種形式存在于內質網、高爾基體和細胞外表面，其C端包含一個高度保守富含半胱氨酸的重復區域，稱為半胱氨酸結，被TGF-β超家族、血小板源生長因子、神經生長因子和一些其他分泌蛋白所共享；N端包含多個潛在的糖基化和磷酸化修飾位點。Gremlin是骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）的內源性拮抗劑，而BMP是TGF-β超家族中的一類多功能細胞因子，是哺乳動物體內最大的TGF-β亞家族，在不同類型細胞中參與細胞的增殖、分化和遷移等過程。……