安羅替尼對晚期惡性腫瘤患者凝血功能的影響△

連爽，高慶華，孫德文

盤錦市中心醫院腫瘤一科，遼寧 盤錦 124010

近年來，惡性腫瘤發病率逐年升高，并呈現年輕化趨勢，且大部分患者確診時已經為中晚期，失去手術機會。隨著靶向藥物、免疫治療藥物的出現使各腫瘤患者的生存期不斷延長，但晚期惡性腫瘤經多線治療失敗后的治療選擇并沒有統一方案，仍存在較大爭議。安羅替尼是中國自主研發的一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、C-Kit等的表達，從而抑制腫瘤血管新生以及腫瘤發生、發展，發揮抗腫瘤效應。目前，安羅替尼在非小細胞肺癌以及軟組織肉瘤的適應證已獲批準，在食管癌治療中獲得指南推薦，同時在腸癌、肝癌、婦科腫瘤、腎癌等多種腫瘤的治療中均獲得較好的治療效果。其Ⅲ期臨床試驗中出現3級及以上常見的不良反應為高血壓和低鈉血癥，經減量或對癥治療后均可控。安羅替尼可以作為晚期惡性腫瘤多線治療失敗后的解救治療辦法。惡性腫瘤患者血液大多呈高凝狀態，這與既往放化療造成的血管內皮損傷相關，高凝狀態可誘發血栓的形成，深靜脈血栓形成和肺栓塞是常見的抗腫瘤相關并發癥。血小板的狀態反映骨髓造血及凝血功能，血小板的聚集可加快腫瘤細胞的轉移，從而影響治療效果。本研究旨在觀察安羅替尼治療前后凝血功能的變化，探討其對晚期惡性腫瘤患者凝血功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1—12月盤錦市中心醫院收治的經多線治療失敗的晚期惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標準：①年齡18～75歲；②經病理及影像學檢查證實為Ⅳ期惡性腫瘤；③美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2分；④近2個月內無抗凝、止血藥物治療史及輸血史，無血栓及出血性疾病史，無感染性疾病；⑤既往抗腫瘤治療≥三線。排除標準：①伴有嚴重的心、腦、腎、肝功能不全，或其他系統器官疾病；②出現嚴重不良反應無法耐受。根據納入、排除標準，共納入62例晚期惡性腫瘤患者為觀察組，其中乳腺癌8例，肺癌32例，結直腸癌10例，食管癌5例，肝癌5例，宮頸癌2例。收集2019年1—12月盤錦市中心醫院收治的擬行術后輔助化療的惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標準：①年齡18～75歲；②經病理學證實的需要輔助化療的惡性腫瘤；③近2個月內無抗凝、止血藥物治療史及輸血史，無血栓及出血性疾病史，無感染性疾病及炎癥。排除標準：①伴有嚴重的心、腦、腎、肝功能不全，或其他系統器官疾病；②出現嚴重不良反應無法耐受。根據納入、排除標準，共納入50例惡性腫瘤患者為對照組，其中乳腺癌18例，肺癌12例，結直腸癌20例。兩組患者年齡、性別、ECOG評分等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

觀察組患者給予安羅替尼膠囊口服，每天1次，每次12 mg，連續口服14天，停7天，每21天為1個治療周期，連續觀察2個周期。對照組中乳腺癌患者給予多西他賽+表柔比星+環磷酰胺方案化療，肺癌患者給予培美曲塞聯合順鉑化療，結直腸癌患者給予奧沙利鉑+卡培他濱方案化療。

1.3 觀察指標

治療前、治療2個周期后所有入組患者均采集外周靜脈血進行檢測，包括血常規[血小板計數（platelet，PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）]、凝血功能[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體（D dimer，D-D）]指標。檢測方法：被檢者在檢測當日清晨空腹狀態下抽取靜脈血5 ml，AP、APTT、FIB的檢測采用凝固法，D-D的檢測采用酶聯免疫吸附法，PLT和MPV采用全自動血細胞分析儀檢測。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療前兩組患者凝血功能指標的比較

治療前，觀察組患者D-D水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前兩組患者凝血功能指標的比較（±s）

2.2 治療前后觀察組凝血功能指標的比較

治療前后，觀察組患者PT、APTT、FIB、D-D水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 治療前后觀察組患者凝血功能指標的比較（±s）

2.3 治療前兩組患者PLT及MPV水平的比較

治療前，觀察組患者PLT及MPV水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前兩組患者PLT及MPV水平的比較（±s）

2.4 治療前后觀察組PLT及MPV 水平的比較

治療后，觀察組患者PLT及MPV水平均明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表5）

表5 治療前后觀察組患者PLT及MPV水平的比較（±s）

2.5 觀察組不良反應發生情況

62例患者給予安羅替尼口服后出現甲狀腺功能減退3例，其中2例為1級，未予特殊處理，1例為3級，使用甲狀腺素替代治療后緩解至1級，無因甲狀腺功能異常導致藥物減量或停藥；高血壓2例，1例使用了降壓藥、血管緊張素轉換酶抑制劑，2例患者血壓均可控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，未出現高血壓危象或高血壓急癥，未出現因高血壓導致安羅替尼減量或停藥；腹瀉1例，為間斷出現的1級腹瀉，未予特殊處理，無因腹瀉導致藥物減量；血小板減少9例，其中血小板減少為1～2級，對癥處理后緩解。

3 討論

惡性腫瘤患者較正常人而言，凝血功能存在一定的異常，其原因可能與腫瘤導致的凝血纖溶系統紊亂有關。凝血和纖溶系統的異常可誘發形成靜脈血栓栓塞，進而導致出血、血栓復發甚至死亡等，腫瘤的相關性靜脈血栓已經成為影響腫瘤患者生存期的原因。惡性腫瘤患者并發靜脈血栓栓塞的風險較正常人群增加了4～7倍，曾有文獻報道，惡性腫瘤采用放化療后，可顯著提高患者靜脈血栓的發生率。本研究結果顯示晚期惡性腫瘤患者的D-D高于術后輔助治療期間的早中期患者，其凝血功能屬于血液高凝狀態，符合既往研究結果，臨床工作應給予重視。經安羅替尼治療后的患者較治療前而言，凝血功能無明顯變化，安全性良好。

血小板是由骨髓造血組織中的巨核細胞產生，其主要功能是通過形成血栓進行抗凝和修復受損的血管，其在腫瘤的微環境中具有不可替代的作用，一方面參與了腫瘤轉移的多個步驟；另一方面，血小板能夠促進原發灶和轉移灶腫瘤的生長，同時大量的研究已經證實，血小板和腫瘤細胞相互作用，與腫瘤的生長和轉移密不可分，所以抗血小板治療可以抑制腫瘤細胞的生長。本研究結果顯示，晚期惡性腫瘤的血小板明顯升高，口服安羅替尼之后會出現血小板減少，可能與其抗腫瘤機制相關，本研究中出現的血小板減少均為1～2級，經對癥處理后緩解，安全可控。

當前，中國惡性腫瘤的發生率和病死率逐年上升，在既往傳統的手術、放療、化療的基礎上，聯合靶向治療及免疫治療使惡性腫瘤患者的生存期不斷延長，隨著新型多靶點靶向藥物的研發和應用能較好地緩解患者的臨床癥狀。安羅替尼作為口服制劑，服用方便，對患者凝血機制影響較小，安全可控，由于本研究樣本量較小，期待臨床大樣本數據深入研究。