膠質瘤相關腫瘤基因同源3在惡性腫瘤中的研究進展△

張良強，王志剛，段睿#

1湖北民族大學附屬荊門市第一人民醫院肝膽胰外科，湖北 荊門 448000

2湖北民族大學醫學部荊門臨床醫學院，湖北 荊門 448000

膠質瘤相關腫瘤基因（glioma associated oncogene，GLI）最初在 1987 年由 Kinzler等在人大腦膠質瘤中被檢測出，因此而得名。1988年，Ruppert等鑒定出GLI家族包含3名成員[膠質瘤相關腫瘤基因同源1（glioma associated oncogene homologue 1，GLI1）、GLI2和GLI3]，均為含有CH型高度保守的鋅指結構，能特異性識別并結合5'-GACCACCCA-3'DNA系列調控靶基因的轉錄，在人類發育、組織特異性分化及腫瘤中扮演著重要作用。GLI3定位于人7號染色體（7p13），該基因包含14個外顯子，基因大小為8.5 kb，編碼由1596個氨基酸構成的分子量約為190 kD的蛋白，在除了腎臟和腦組織以外的幾乎所有正常組織中廣泛表達。GLI3除了含有N-末端的轉錄抑制域和CH鋅指結構域、C-末端的活性轉錄結構域等主要功能域外，中間還含有能調節核內轉錄的環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cyclic AMP-response element binding protein，CREB）、E3-泛素化連接酶的MID1（E3 ubiquitin ligase，MID1）、蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）及復合抑制物（supressor of fused，SUFU）等多種結合位點區域。已證實，GLI3的C-末端截短突變會導致肢端發育畸形。研究表明，GLI3在磷酸化、泛素化及甲基化的調控下能發揮相應的生理調控作用。其中，在接受蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）-糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）-酪蛋白激酶 1（casein kinase 1，CK1）的磷酸化或 Cu1/β-TrCP和Cu3/SPOP的E3-泛素化途徑的調控下可發生C-末端截短轉為分子量為83 kD的抑制刺猬（hedgehog，Hh）通路靶基因轉錄的GLI3阻遏形式（GLI3-repressor，GLI3R），不僅參與調節人T淋巴細胞和胎兒肝B淋巴細胞的發育成熟介導人體免疫應答，而且在Hh通路中通過調控蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路與促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）-胞外……