吉西他濱膀胱灌注化療對非肌層浸潤性膀胱癌患者經尿道膀胱腫瘤電切術術后復發的影響

程全科，王凱，朱向偉

中國人民解放聯勤保障部隊第九八九醫院平頂山醫療區泌尿外科，河南 平頂山 467000

膀胱癌是指膀胱細胞的惡性過度生長，是泌尿系統最常見的惡性腫瘤。非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）又稱表淺性膀胱癌，指未在上皮內浸潤性生長，僅局限于黏膜和黏膜下層的非肌層浸潤性膀胱癌。經尿道膀胱腫瘤電切術（trasnurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治療 NMIBC 的主流手段，研究顯示，NMIBC患者TURBT術后3～5年的復發率為24%～84%，且多在術后1年復發，其中部分復發患者的腫瘤惡性程度及浸潤能力可能增強。膀胱灌注化療是預防NMIBC患者TURBT術后復發的有效方法，可抑制或延緩腫瘤細胞發展，以改善患者的預后。近年來，隨著NMIBC發病率及復發率的不斷升高，膀胱灌注化療藥物的選擇成為臨床關注的重點。吉西他濱是一種新型的抗腫瘤藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，可阻斷腫瘤細胞的增殖。本研究探討輔助膀胱灌注吉西他濱預防NMIBC患者TURBT術后復發的價值，旨在為臨床治療提供思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2019年1月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院平頂山醫療區收治的NMIBC患者。納入標準：①均經病理學檢查證實為NMIBC，無淋巴結及遠處轉移；②均接受TURBT術治療；③病歷資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤或既往存在惡性腫瘤、血液及免疫系統疾病；②合并意識、精神障礙；③灌注治療過程中出現嚴重的化學性膀胱炎等無法耐受；④血尿加重，不能接受灌注治療；⑤對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證。依據納入和排除標準，本研究共納入76例NMIBC患者，依據膀胱灌注化療藥物分為研究組（n=42）和對照組（n=34），兩組患者均接受TURBT術治療，術后研究組患者接受吉西他濱灌注化療，對照組患者接受吡柔比星灌注化療。研究組中男27例，女15例；年齡（61.35±4.71）歲；病理學分級：G級9例，G級21例，G級12例；腫瘤直徑：≥3 cm 31例，＜3 cm 11例；T分期：T期26例，T期16例；腫塊數目：單發13例，多發29例；電切腫瘤時間為（29.86±7.51）min。對照組中男15例，女19例；年齡（61.41±4.85）歲；病理學分級：G級 6例，G級20例，G級8例；腫瘤直徑：≥3 cm 19例，＜3 cm 15例；T分期：T期23例，T期11例；腫塊數目：單發10例，多發24例；電切腫瘤時間為（30.15±7.44）min。兩組患者性別、年齡和病理學分級等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均接受規范的TURBT術治療，術中及術后均未出現膀胱壁穿孔或膀胱內大出血，灌注化療前均排空膀胱，消毒會陰部并留置導尿管，然后將化療藥通過尿管注入膀胱，夾閉尿管。研究組化療藥物為吉西他濱1.0 g+50 ml 0.9%的氯化鈉注射液，每15 min改變體位1次，在膀胱內保持1 h后排出。對照組化療藥物為吡柔比星30 mg+5%葡萄糖注射液30 ml，每8 min改變體位1次，在膀胱內保留30 min后排出。所有患者治療期間每2個月監測血常規、尿常規和肝腎功能，并記錄患者的主觀不適情況；每3個月行膀胱鏡檢查1次，每6個月行胸部X線片和尿路超聲檢查1次。

1.3 觀察指標和評價標準

①膀胱灌注化療后不同時間（術后即刻、術后1周、術后8周及術后6個月），比較兩組患者的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。②膀胱灌注化療后，比較兩組患者的不良反應發生情況，包括血尿、尿頻、尿痛、膀胱區不適、胃腸道反應及發熱等。③每3個月行膀胱鏡檢查1次，膀胱鏡下發現新生腫物，需取病變部位送病理科檢查，確定病變性質，確認是否腫瘤復發，共隨訪12～16個月，中位隨訪14個月，隨訪時間截至2020年4月，比較兩組患者隨訪期間的復發情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 VEGF水平的比較

術后即刻和術后1周，兩組患者VEGF水平比較，差異均無統計學意義異（P＞0.05）。術后8周、術后6個月，研究組患者的VEGF水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者不同時間點VEGF水平的比較

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者均未發生骨髓抑制，研究組患者并發癥總發生率為9.52%（4/42），低于對照組患者的32.35%（11/34），差異有統計學意義（χ=6.182，P=0.013）。（表2）

表2 兩組患者不良反應的發生情況[n（%）]

2.3 復發情況的比較

術后6個月，研究組患者復發率為11.90%（5/42），與對照組患者的11.76%（4/34）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；術后12個月，研究組患者的復發率為21.43%（9/42），低于對照組患者的47.06%（16/34），差異有統計學意義（χ=5.592，P=0.018）。研究組患者的無復發生存時間為（15.41±1.50）個月，明顯長于對照組患者的（9.89±1.35）個月，差異有統計學意義（t=16.674，P＜0.01）（圖1）。

圖1 研究組（n=42）和對照組（n=34）NMIBC患者TURBT術后無復發生存曲線

2.4 NMIBC患者TURBT術后復發影響因素的單因素分析

術后12個月，NMIBC患者TURBT術后共復發25例。不同年齡、性別和病理學分級NMIBC患者TURBT術后復發率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；腫瘤直徑≥3 cm、T分期為T期、多發及術后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星NMIBC患者TURBT術后復發率均高于腫瘤直徑＜3 cm、T分期為T期、單發及術后即刻膀胱灌注化療藥物為吉西他濱的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 NMIBC患者TURBT術后復發影響因素的單因素分析

2.5 NMIBC患者TURBT術后復發影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的腫瘤直徑、T分期、腫塊數目及膀胱灌注化療藥物作為自變量，術后復發作為因變量納入多元Logistic回歸分析，結果顯示，術后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星是NMIBC患者TURBT術后復發的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表4 NMIBC患者TURBT術后復發影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

膀胱癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤，其治療目的在于消除原發腫瘤，抑制或延遲腫瘤復發并控制腫瘤進展。TURBT是NMIBC的主要治療手段，但易受多種因素的影響，存在腫瘤殘余及術后復發的風險。目前，關于NMIBC患者TURBT術后復發的報道各不相同，梁亮和王元元研究表明，首次TURBT術后腫瘤殘留率高達70%，術后2年復發率為28.26%。膀胱灌注治療可破壞電切時播散的腫瘤細胞，殺傷電切面的殘留腫瘤細胞及肉眼無法分辨的腫瘤組織，因此，TURBT術后即刻膀胱灌注成為降低復發率的有效措施。受異質性較大的影響，化療藥物的選擇與腫瘤控制結果存在一定差異，因此，臨床藥物選擇時需結合患者疾病發展特點選取合適的化療藥物。

自1903年Herring采用硝酸銀進行膀胱灌注治療以來，約20種藥物先后應用于臨床，目前常用的膀胱內灌注治療藥物主要包括免疫抑制劑和化療藥物。胡衛鋒等研究認為，理想的膀胱灌注藥物應對膀胱癌細胞具有較高的特異性殺傷作用，能在腫瘤細胞內迅速達到有效藥物濃度、全身吸收少、全身及局部不良反應輕等。吡柔比星為新合成的蒽環類抗腫瘤藥物，可通過抑制聚合酶影響腫瘤細胞DNA的復制與轉錄，在細胞周期的S期和G期有較強的細胞毒性作用。研究顯示，灌注后的吡柔比星在膀胱正常組織中含量較少，而在膀胱腫瘤組織中的濃度較高。賀曉龍等通過對120例膀胱癌患者的研究發現，吡柔比星對NMIBC的治療效果較好，可降低患者的血清VEGF水平，但胃腸道不良反應較多。

吉西他濱是一種新型化療藥物，具有抗腫瘤譜廣、作用機制獨特、毒性小等特點。吉西他濱的抗腫瘤機制為：吉西他濱進入腫瘤細胞后，可發生磷酸化而影響DNA和RNA的轉錄和翻譯，并滯留于體內以降低腫瘤復發率。張建軍等比較吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注化療預防NMIBC患者TURBT術后復發的效果和安全性，結果顯示，接受吉西他濱化療患者的無復發生存時間長于吡柔比星，且不良反應輕。本研究結果顯示，術后12個月，研究組患者的復發率低于對照組患者，無復發生存時間長于對照組患者，且多元Logistic回歸分析結果顯示，術后即刻膀胱灌注化療藥物為吡柔比星是NMIBC患者TURBT術后復發的獨立危險因素（P＜0.05）。表明吉西他濱術后即刻灌注化療在預防膀胱癌術后復發率、延長近期無復發生存時間方面的作用優于吡柔比星，是影響NMIBC患者TURBT術后復發的重要因素。此外，本研究結果顯示，術后8周、術后6個月，研究組患者的VEGF水平均明顯低于對照組患者，且研究組患者的并發癥發生率亦低于對照組患者，這可能是因為吉西他濱被膀胱黏膜吸收的速度快，可加強對腫瘤細胞DNA轉錄和復制的干擾。

綜上所述，NMIBC患者TURBT術后即刻進行吉西他濱灌注化療可有效預防術后復發，延長近期無復發生存時間，不良反應發生率低。