卵巢癌患者血清甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素、糖類抗原72-4水平預測淋巴結轉移的受試者工作特征曲線分析

劉亞娟，韓瑜，鄭艷

濟源市人民醫(yī)院1檢驗科，2腫瘤科，3婦科，河南 濟源 459000

卵巢癌作為生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率越來越高，因此所致病死率逐漸提高。淋巴結轉移是卵巢癌患者病灶轉移的主要方式，也是患者預后不佳的重要原因，數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌伴淋巴結轉移患者5年生存率較未轉移患者低40%。淋巴結轉移隱蔽，無法依據(jù)常規(guī)體檢判斷，需要接受CT以及MRI等影像學檢查，雖然可以有效判斷淋巴結轉移情況，但是因為其輻射、檢查費用高以及噪音等原因使用受限。血清學指標檢查方便快捷，已有研究顯示血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、糖類抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）在診斷腫瘤病情方面應用價值優(yōu)異，但是三者用于預測淋巴結轉移的研究較少。本研究通過比較卵巢癌淋巴結未轉移、淋巴結轉移患者以及卵巢良性腫瘤患者血清AFP、HCG及CA72-4水平，探究AFP、HCG以及CA72-4對卵巢癌淋巴結轉移的預測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年10月至2019年10月濟源市人民醫(yī)院收治的卵巢癌患者的病歷資料。納入標準：①參照組織病理、血清學以及影像檢查等結果確診為卵巢癌；②均存在月經(jīng)不調、腹部脹痛、陰道不規(guī)則出血等相關臨床癥狀；③各項資料完整。排除標準：①伴其他腫瘤；②并發(fā)卵巢綜合征、子宮肌瘤等；③身體重要臟器如肺部、心臟以及肝臟功能不全；④存在免疫紊亂、血液系統(tǒng)異常或感染性疾病。根據(jù)納入、排除標準，共納入157例卵巢癌患者，依據(jù)患者接受腹膜后淋巴結清掃手術確定淋巴結轉移情況，將存在淋巴結轉移與無轉移患者分別納入轉移組（n=67）及未轉移組（n=90），同時收集同期收治的80例卵巢良性腫瘤患者作為對照組。3組患者的年齡、病灶直徑比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3組患者的年齡及病灶直徑（±s）

1.2 檢測方法

患者均在接受治療前收集晨起空腹靜脈血3 ml，進行離心處理后收集上清液測定AFP、HCG以及CA72-4水平，測試方法為電化學發(fā)光法，儀器為i200SR型號全自動化學發(fā)光免疫分析儀，檢測過程由專業(yè)人員參照檢測儀器與試劑說明書進行操作。

1.3 觀察指標

比較3組患者血清中AFP、HCG以及CA72-4水平，不同臨床特征轉移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平，分析血清AFP、HCG以及CA72-4水平對淋巴結轉移的預測價值，AFP、HCG以及CA72-4水平之間的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 AFP、HCG以及CA72-4水平的比較

轉移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于未轉移組及對照組，未轉移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 3組患者血清AFP、HCG及CA72-4水平的比較（±s）

2.2 不同臨床特征轉移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平的比較

腫瘤直徑＞5 cm、臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清AFP水平分別高于腫瘤直徑≤5 cm、臨床分期為Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.790、2.059、2.610，P＜0.05）；腫瘤直徑＞5 cm、臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清HCG水平分別高于腫瘤直徑≤5 cm、臨床分期為Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.577、7.309、3.758，P＜0.05）；腫瘤直徑＞5 cm、臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、中低分化患者血清CA72-4水平分別高于腫瘤直徑≤5 cm、臨床分期為Ⅰ+Ⅱ期、高分化患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.732、2.879、2.206，P＜0.05）。不同年齡、病理分型患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征轉移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平（n=67）

2.3 血清AFP、HCG以及CA72-4水平對淋巴結轉移的預測價值分析

ROC曲線分析結果顯示，單項檢測中HCG的曲線下面積（area under the curve，AUC）最大，兩項指標聯(lián)合檢測中CA72-4+HCG的AUC最大，3項指標聯(lián)合檢測的AUC大于單一指標檢測與兩項指標聯(lián)合檢測。（圖1、表4）

表4 血清AFP、HCG以及CA72-4水平對淋巴結轉移的預測價值分析

圖1 AFP、HCG及CA72-4單獨及聯(lián)合檢測預測卵巢癌淋巴結轉移的ROC曲線

2.4 AFP、HCG以及CA72-4水平的相關性分析

Pearson相關性分析結果顯示，AFP與HCG、CA72-4水平均無相關性（r=-0.122、0.057，P＞0.05），HCG 與 CA72-4水平呈正相關（r=0.498，P＜0.05）。

3 討論

卵巢癌因為發(fā)病隱蔽，病情確診時已經(jīng)進展至晚期，患者病死率較高，淋巴結轉移為導致患者預后不佳的重要原因。腫瘤轉移為多因素、多指標涉及的復雜生物學過程，而淋巴結轉移一直是患者預后不佳的重要指標，但是術中是否行淋巴結清掃一直是腫瘤治療過程中的爭議重點，未轉移淋巴結進行清掃同樣會增加患者預后不佳的可能性。血清學指標檢查方便快捷，尋找有價值的血清學指標以預測患者淋巴結轉移狀態(tài)，同時為治療方案的制定提供參考意見，改善患者預后是臨床醫(yī)師一致努力的方向。

AFP、HCG以及CA72-4均為反映卵巢癌病情進展的重要血清學指標。AFP主要在胎兒階段合成糖蛋白，出生后其合成被抑制或者水平較低，而在生殖胚胎組織出現(xiàn)惡性病變時，控制其合成與分泌的基因才會被激活，機體會大量分泌AFP。研究顯示，卵巢癌患者體內AFP基因被激活，血清AFP水平上升，其水平與患者腫瘤進展、分化程度、生物學特性有關。HCG分布于正常妊娠滋養(yǎng)細胞以及腫瘤細胞中，研究者已在多種惡性腫瘤如膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌中檢出HCG表達。糖蛋白抗原腫瘤標志物CA72-4在肺腺癌、直腸癌以及胰腺癌等多種惡性腫瘤中均為高水平。本研究發(fā)現(xiàn)，轉移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于未轉移組及對照組，未轉移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），顯示AFP、HCG以及CA72-4可能在卵巢癌患者病情進展以及淋巴結轉移過程中發(fā)揮重要作用。研究顯示，HCG不僅可以有效促進滋養(yǎng)層細胞增殖，并能夠促進腫瘤細胞生長，使腫瘤病灶遠處轉移能力增強，同時還會促進晚期腫瘤細胞增殖，導致病灶惡性程度進一步加劇。國外動物研究顯示，HCG的升高明顯促進卵巢癌細胞系ES-2和SKOV3遷移和侵襲，促進腹腔移植瘤的轉移，同時其還與ES-2、SKOV3細胞、人卵巢癌組織中的細胞形態(tài)、黏附能力和上皮-間充質轉化標志物表達密切相關，HCG可能通過上皮-間充質轉化調節(jié)卵巢癌的轉移，成為治療干預的新靶點。Chen等研究顯示，局部進展期胃癌患者人表皮生長因子受體2與患者病灶轉移關系密切，而血清CA72-4與人表皮生長因子受體2過表達顯著相關。這些研究均顯示腫瘤患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平與腫瘤病情進展關系密切，這與本研究中轉移組患者血清AFP、HCG以及CA72-4水平與腫瘤直徑、臨床分期以及分化程度有關結論相符。

相同腫瘤中有多種血清標志物介導其疾病發(fā)展，而同一血清標志物可能會在不同類型腫瘤與組織中發(fā)揮不同作用，所以單一血清標志物檢測結果不甚理想，多指標聯(lián)合檢測受到歡迎。本研究中應用ROC曲線判定各指標對卵巢癌患者淋巴結轉移的預測價值，ROC曲線分析結果顯示，3項指標聯(lián)合檢測（AUC=0.902）優(yōu)于單一指標或兩項指標聯(lián)合檢測，表明聯(lián)合應用對淋巴結轉移的預測價值優(yōu)異。龔劍鋒和李秋紅研究顯示，卵巢腫瘤良惡性以及預后情況預測可以應用AFP，但是其診斷價值不及堿性磷酸酶與糖類抗原125。趙冰冰等為提高惡性卵巢癌患者診斷率提出聯(lián)合趨化因子配體18、CXC趨化因子配體1抗原與自身抗體進行聯(lián)合檢測。另有研究者將糖類抗原125與F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描-計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）技術聯(lián)合用于診斷卵巢癌的復發(fā)轉移情況，發(fā)現(xiàn)兩種方式聯(lián)合可以有效提高診斷準確度與靈敏度。本研究中，Pearson相關性分析結果顯示，AFP與HCG、CA72-4水平無相關性，HCG與CA72-4水平呈正相關，提示HCG與CA72-4可能在卵巢癌病情進展或者淋巴結轉移中發(fā)揮協(xié)同作用，一同導致患者病情進展或者惡化。

AFP、HCG、CA72-4在卵巢癌淋巴結轉移患者體內異常升高，三者均可用于預測患者淋巴結轉移，但是3項指標聯(lián)合應用可以有效提高淋巴結轉移預測價值。