血清miRNA-196a聯合糖類抗原125、糖類抗原19-9對宮頸癌的診斷價值

荊菁華，史九波，史玲玲

三門峽市中心醫院檢驗科，河南 三門峽 472000

宮頸癌是常見的婦科疾病，占生殖系統惡性腫瘤50%以上，發病率僅次于乳腺癌，病死率居女性惡性腫瘤首位。該病病因尚未完全明確，但臨床認為，環境、吸煙、多孕多產、人乳頭瘤病毒感染等諸多因素均與宮頸癌發生相關。以手術為主的綜合治療手段具有較好的療效，臨床研究證實，早期宮頸癌5年生存率可高達70%～90%，因此宮頸癌的早期診療對于延長生存期、改善預后均十分關鍵。傳統宮頸癌診療方式如宮頸刮片、陰道鏡檢查等由于患者早期癥狀不明顯，易造成漏診或誤診，耽誤最佳治療時機。隨著分子生物學及免疫學的不斷進步及發展，血清腫瘤標志物檢測在腫瘤患者的篩查、診斷、評估預后及病情轉歸方面具有重要意義，已逐步成為腫瘤早期篩查、診斷及預后判斷的重要依據。糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）及CA125均是常見的腫瘤標志物，既往諸多研究證實，其在卵巢癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中存在高表達，且具有一定診斷及預測價值，但其在宮頸癌中的診斷價值仍有待證實。同時，研究證實，微小RNA（microRNA，miRNA）可在細胞各種生理過程中發揮作用，異常表達可導致包括惡性腫瘤的多種疾病。miRNA-196a已被證實在胃癌、子宮內膜癌等惡性腫瘤形成中發揮促進作用，且表達量與患者預后存在相關性，但宮頸癌患者血清中miRNA-196a表達情況尚未完全明確。基于上述理論基礎，本研究旨在探討血清miRNA-196a聯合CA125、CA19-9診斷宮頸癌的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年12月三門峽市中心醫院收治的宮頸癌患者的病歷資料。納入標準：病理診斷證實為宮頸癌，符合《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》標準；均為原發性腫瘤；均接受血清miRNA-196a、CA125、CA19-9檢測；病歷及隨訪資料完整。排除標準：術前接受放療、化療等其他抗腫瘤治療；合并其他婦科疾病；血液系統疾病；免疫系統疾病；超敏反應性疾病；凝血功能障礙；急性或慢性感染；精神疾患；重要器官嚴重器質性障礙；哺乳期或妊娠期婦女；存在其他原發惡性腫瘤；未完成隨訪。根據納入、排除標準，共納入180例宮頸癌患者（宮頸癌組），年齡35～64歲，平均（50.18±9.34）歲。選取三門峽市中心醫院同期收治的50例宮頸良性腫瘤患者（良性組），年齡34～65歲，平均（51.36±8.97）歲；另選取三門峽市中心醫院50例同期健康體檢者（對照組），年齡33～66歲，平均（51.10±9.01）歲。3組研究對象年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 3組研究對象均行空腹靜脈采血3～5 ml，靜置30 min，以3000 r/min（離心半徑15 cm）離心10 min后收集血清，采用酶聯免疫發光分析儀及配套試劑，以酶聯免疫吸附法檢測血清CA19-9、CA125水平。所有實驗室檢測嚴格依據說明書進行，室內質控數據均在控。采用Taq Man microRNA檢測試劑盒檢測血清miRNA-196a表達量，由第三方檢測機構廣東金域醫學檢驗中心完成檢測操作。

1.2.2 研究方法 依據《國際婦產科聯盟子宮頸癌分期標準（2018年）》將宮頸癌患者進行臨床分期Ⅰ～Ⅳ期，比較不同臨床分期宮頸癌患者血清CA19-9、CA125及miRNA-196a水平；并比較宮頸癌組、良性組和對照組的血清CA19-9、CA125及miRNA-196a水平；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清miRNA-196a、CA125、CA19-9單獨及聯合檢測對宮頸癌的診斷效能，并比較曲線下面積（area under the curve，AUC）。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 不同臨床分期宮頸癌患者血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平的比較

180例宮頸癌患者中，Ⅰ期51例，Ⅱ期68例，Ⅲ～Ⅳ期61例，不同臨床分期宮頸癌患者血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）；Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平均高于Ⅱ期與Ⅰ期患者，Ⅱ期宮頸癌患者血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平均高于Ⅰ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 不同臨床分期宮頸癌患者血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平的比較（±s）

2.2 3組研究對象血清miRNA- 196a、CA125、CA19-9水平的比較

3組研究對象血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）；宮頸癌組患者血清 miRNA-196a、CA125、CA19-9水平均高于良性組和對照組，良性組患者血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 3組研究對象血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平的比較（±s）

2.3 血清miRNA-196a、CA125、CA19-9單獨及聯合診斷宮頸癌的價值

經 ROC 曲 線 可 知 ，miRNA-196a、CA125、CA19-9診斷宮頸癌的AUC分別為0.793、0.791、0.857，三者的診斷截斷值分別為3.17、54.18 U/ml、23.72 U/ml，三者聯合檢測的AUC為0.950，大于三者單獨診斷（P＜0.05）。（表3、圖1）

表3 血清miRNA-196a、CA125、CA19-9單獨及聯合診斷宮頸癌的價值

圖1 血清miRNA-196a、CA125、CA19-9單獨及聯合檢測診斷宮頸癌的ROC曲線

3 討論

宮頸癌是起源于子宮頸及宮頸管的惡性腫瘤，居女性生殖系統惡性腫瘤首位。既往流行病學調查顯示，中國宮頸癌病死率居總腫瘤病死率的第四位，且患者發病年齡在各國報道中均存在差異，中國以中年婦女較為常見。由于宮頸癌早期無典型臨床癥狀，極易出現漏診或誤診，多數患者確診時已屬中晚期，因此早期有效、科學地診斷宮頸癌對于患者預后十分關鍵。人乳頭瘤病毒篩查、液基薄層細胞學檢查、陰道鏡檢查等方式被公認是宮頸癌早期篩查診斷的金標準，但隨著臨床檢測技術的進步與發展，血清腫瘤標志物檢測亦成為宮頸癌診斷、評估預后的重要輔助指標。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞產生并分泌的一類生物活性物質，血清腫瘤標志物檢測具有安全、無創、操作簡便、重復性高等特點。CA125是糖蛋白性腫瘤相關性抗原，多在生殖系統腫瘤中明顯表達，長期以來被作為卵巢癌的血清標志物。CA125是一種廣譜腫瘤標志物，在子宮內膜癌、輸卵管癌、肺癌等多種癌癥中均存在水平顯著升高，另有相關研究指出，CA125對宮頸癌具有較高的診斷及預后評估價值。CA19-9是一種類黏蛋白的糖蛋白成分，最初在胰腺癌患者的血清中被發現，隨后多項臨床研究證實，其在多種腫瘤患者的血清中均高表達。研究表明，宮頸癌患者血清CA19-9水平及陽性率明顯升高，且宮頸鱗狀細胞癌高于宮頸腺癌，其對宮頸腺癌的診斷、療效評價及預后判斷具有重要的指導價值。本研究比較不同臨床分期宮頸癌患者血清CA125、CA19-9水平，結果顯示，不同臨床分期宮頸癌患者血清CA125、CA19-9水平存在差異，且CA125、CA19-9水平隨著臨床分期升高而升高，而臨床分期能夠決定宮頸癌患者的治療療效與預后情況，提示血清CA125、CA19-9對宮頸癌病情評估、預后判斷具有一定價值。

血清腫瘤標志物的診斷結果并非完全可靠，尤其是對腫瘤的早期診斷，缺乏一定準確性及特異性，且不同腫瘤標志物診斷不同病理類型宮頸癌的靈敏度不同，僅通過腫瘤標志物進行診斷易造成誤診或漏診。miRNA-196a分子具有腫瘤靶標的價值，在腫瘤發生、細胞分化、炎性反應、免疫應答等多個生理過程中均有參與，其異常表達對腫瘤的形成發揮促進作用。研究證實，miRNA-196a在宮頸癌組織中存在明顯表達升高，推斷其可能參與促進宮頸上皮癌變的過程，并能夠調控促癌基因。本研究比較不同臨床分期患者的miRNA-196a表達量，結果顯示，臨床分期越高，宮頸癌患者血清miRNA-196a表達量越高，提示檢測miRNA-196a表達有助于評估宮頸癌患者病情進展，并以此為指導予以早期治療，提高患者生存率，改善預后。

本研究探討血清miRNA-196a、CA125、CA19-9三者聯合診斷宮頸癌的臨床價值，結果顯示，宮頸癌組患者血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平均高于良性組和對照組，良性組患者血清miRNA-196a、CA125、CA19-9水平均高于對照組，提示血清miRNA-196a、CA125、CA19-9對宮頸癌的診斷具有一定輔助作用，而通過三者單獨及聯合檢測的ROC曲線分析診斷效能，miRNA-196a、CA125、CA19-9單獨檢測診斷宮頸癌的AUC分別為0.793、0.791、0.857，三者聯合檢測的AUC為0.950，顯著大于三者單獨檢測，且三者聯合檢測能夠提高診斷靈敏度及特異度，對于宮頸癌具有較高的診斷效能，有助于宮頸癌的早期篩查，降低漏診率。

綜上所述，血清miRNA-196a聯合CA125、CA19-9診斷宮頸癌具有較高的臨床價值，能夠顯著提高診斷效能。