Warthin 瘤樣甲狀腺乳頭狀癌1例并文獻復習

萬良斌，李明松，馮俊明，何福果

重慶市璧山區人民醫院病理科，重慶 402760

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺上皮惡性腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的70%～80%，女性較為常見，通常呈惰性，預后良好。隨著近幾年對PTC認識水平的不斷提高，多種少見變異亞型陸續被報道，其中Warthin瘤樣甲狀腺乳頭狀癌（Warthin-like papillary thyroid carcinoma，WLPTC）作為少見變異亞型之一，在最新版（2017版）世界衛生組織（World Health Organization，WHO）內分泌器官腫瘤分類中被單獨列出，以前被列入PTC嗜酸細胞亞型。該腫瘤因組織學形態與涎腺Warthin瘤相似而得名，臨床上罕見。截至目前，中文文獻報道共7例，且均為個案報道。本文對重慶市璧山區人民醫院收治的1例WLPTC患者進行報道，并結合相關文獻探討其臨床和病理特征、鑒別診斷、治療及預后等，以提高臨床對此類少見PTC的認識水平，現報道如下。

1 病歷資料

患者男性，42歲，因體檢發現右側甲狀腺結節1個月于2019年8月9日入院。入院前（2019年7月10日）彩色多普勒超聲示：甲狀腺右下葉見一低回聲結節，長徑約20.8 mm，橫徑約11.4 mm，前后徑約14.2 mm（縱橫比大于1），邊界不清晰，加彩后周邊及內部見條形血流信號。超聲診斷為甲狀腺右葉實性結節，甲狀腺影像報告與數據系統（thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS）分類為4a類（圖1）。入院后查體：頸軟，氣管居中，甲狀腺右葉下極可觸及一大小2.0 cm×1.5 cm的腫物，質韌，表面光滑，界清，隨吞咽上下移動，無壓痛，頸區未觸及腫大淋巴結；血清甲狀腺功能指標無異常；臨床考慮為甲狀腺癌。2019年8月13日患者于全身麻醉下行右側甲狀腺腺葉切除并送術中冰凍病理檢查。冰凍病理報告：右側PTC，伴大量淋巴細胞浸潤。遂行雙側甲狀腺切除+喉前、氣管前及右頸區淋巴結清掃術。術后常規病理診斷：右側WLPTC，侵及甲狀腺被膜，并累及同側甲狀旁腺組織。氣管前、右氣管旁、右側喉返神經后及右側Ⅳ區多處淋巴結見腫瘤轉移。免疫組化結果：腫瘤細胞中細胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）、甲狀腺轉錄因子1（thyroid transcription factor 1，TTF1）、間皮細胞（mesothelial cell，MC）、半乳糖凝集素-3（galectin-3）、細胞周期蛋白D1（cyclin D1）均為陽性，細胞增殖核抗原Ki-67約為5%，S-100蛋白、降鈣素（calcitonin，CT）均為陰性，乳頭間質內淋巴細胞CD20、CD3陽性（圖2）。患者術后恢復良好，痊愈出院，院外行左甲狀腺素鈉片治療，隨訪至2020年5月30日無復發和轉移。

圖1 WLPTC患者的彩色多普勒超聲圖像

圖2 WLPTC 的病理特征及免疫組化染色結果

2 討論

WLPTC是PTC的一個罕見的特殊亞型，其發生率占PTC的0.2%～1.9%，流行病學資料目前尚不清楚。WLPTC多發生于女性，＞90%的患者伴有橋本甲狀腺炎，部分病例可伴囊性變；有資料顯示約87.5%的WLPTC患者伴有淋巴細胞性甲狀腺炎。目前，對于甲狀腺結節的診斷，高分辨率超聲是臨床首選方法，可在治療前對結節的良惡性及頸部淋巴結的轉移風險進行評估，但最終確診依賴于組織學活檢。WLPTC的組織學特征如下：①大多伴有橋本甲狀腺炎；②具有寬大的乳頭狀結構；③腫瘤細胞嗜酸性，細胞質呈顆粒狀，細胞核具有典型的PTC核特征；④乳頭軸心內見豐富的淋巴細胞、漿細胞浸潤。WLPTC的免疫表型與經典型PTC一致且同時存在RET原癌基因（RET proto-oncogene，RET）突變。有研究表明，75%以上的WLPTC患者存在B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（B-Raf proto-oncogene，serine/threonine kinase；BRAF）基因突變，且與腫瘤的不良預后及復發有關。然而亦有文獻報道，WLPTC患者并無BRAF基因突變。

WLPTC需要與以下甲狀腺疾病鑒別：①彌漫硬化型PTC，在慢性淋巴細胞性甲狀腺炎背景下，可見廣泛鱗狀上皮化生，局灶或彌漫性淋巴細胞浸潤，大量砂粒體及纖維化，淋巴管中可見小乳頭或實性腫瘤細胞簇，不形成WLPTC嗜酸性上皮的乳頭狀結構。②鞋釘樣PTC，這是2017年WHO新增的PTC亞型，其特征為腫瘤呈微乳頭狀結構，形態類似卵巢漿液性乳頭狀癌。腫瘤細胞具有嗜酸性細胞質，細胞核位于細胞頂端，細胞黏附性差，突向腔緣，形成“鞋釘樣”外觀，且腫瘤細胞成分大于30%。該型易發生轉移，病死率高，組織形態與WLPTC不同。③高細胞亞型PTC，與WLPTC均具有嗜酸性細胞質，但高細胞亞型PTC的腫瘤細胞高度是寬度的2～3倍，且至少需要30%的腫瘤細胞符合這個標準，相比經典型PTC而言，該亞型腺外侵犯比例較高，5年生存率更低。④柱狀細胞亞型PTC，鏡下襯以假復層上皮的細乳頭或腺樣間隙，細胞核拉長、深染，細胞質內可見顯著的核上或核下空泡，與子宮內膜癌或結腸腺癌相似，常缺乏經典PTC的核特征。免疫組化顯示，50%的患者表達尾型同源盒轉錄因子2（caudal type homeobox 2，CDX2），并可表達cyclin D1、B細胞淋巴瘤因子-2（B cell lymphoma 2，Bcl-2），Ki-67增殖指數升高，細胞膜中β-聯蛋白（β-catenin）陽性，且不論男女均可表達雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）。有人認為該亞型僅代表一種特殊的形態學表現而無獨特的臨床意義，組織學形態及免疫組化有助于與WLPTC進行鑒別。⑤Hürthle細胞腫瘤，與WLPTC均由嗜酸性細胞組成，前者多有包膜，常見于青年男性；腫瘤細胞的細胞質呈顆粒狀，核深染，位于中央，核仁明顯；常呈實性和小梁狀生長；無寬大的乳頭狀結構、淋巴細胞浸潤及經典的PTC核特征。⑥橋本甲狀腺炎，間質內富含淋巴細胞，上皮嗜酸性變；但無乳頭狀結構及PTC核特征，不表達PTC對應的免疫組化標志物。

目前，WLPTC的臨床治療方式與普通型甲狀腺癌一致，均以手術治療為主，對于存在甲狀腺癌殘留或被膜侵犯的患者，術后可行藥物替代治療或放射性I治療。手術方式的制訂依據美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）2015版《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》，該指南建議甲狀腺單側腺葉+峽部切除術適用于局限于患側腺葉內、直徑≤1 cm的單發病灶且復發風險低、無頭頸部X線接觸史、N期、M期、對側腺葉無結節的患者；局限于患側腺葉內、直徑≤4 cm的單發病灶且復發風險低、健側腺葉無結節的患者或微小浸潤型濾泡狀癌患者亦可行患側腺葉+峽部切除術。有學者對80例PTC患者的臨床治療效果進行研究，結果發現，手術聯合I、甲狀腺片治療可以顯著提高患者的生存率，降低復發風險。關于WLPTC的預后目前尚存在爭議，多數學者認為其與普通型PTC一樣，預后相對較好。但有學者認為WLPTC間質內豐富的淋巴細胞浸潤是機體對乳頭狀癌的自身免疫反應所致，其預后優于不伴有淋巴細胞浸潤的經典型PTC。國外報道結果顯示，WLPTC的淋巴結轉移率為25%，顯著低于經典型PTC，且大部分（72.7%）病灶位于甲狀腺內，對其隨訪4～138個月，平均隨訪（67.4±25.2）個月，均未見復發及遠處轉移。雖然國內現有資料分析顯示約60%的WLPTC患者伴有頸部淋巴結轉移，與國外文獻報道不符，但由于國內樣本量的局限性，該數據目前尚不具有代表性，還有待進一步大樣本多中心研究。

本文報道的中年男性WLPTC患者伴有多組區域淋巴結廣泛轉移，目前已隨訪9個月，未見復發及遠處轉移。另外值得注意的是除了腫瘤特殊的組織學形態、淋巴結轉移及包膜侵犯是預后不良的影響因素外，患者年齡、腫瘤大小和數目、異質性、BRAF基因突變及淋巴細胞為主的腫瘤免疫等因素也與預后存在一定的相關性。鑒于國內對WLPTC的相關報道較少且隨訪時間較短，為了解這一亞型腫瘤的生物學行為及預后是否與經典型PTC存在差異，仍需積累更多的病例及更長時間的隨訪性研究。