單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值在心肌病發生和發展過程中的機制及研究進展

余嘉清，韓敏，朱兵，馬依彤

新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心，烏魯木齊 830054

心肌病是一系列因素導致的心肌細胞損傷、心肌組織局限性或彌漫性浸潤的疾病，心肌病患者往往表現有心臟擴大、心律失常，最終會發生心力衰竭。心肌病同時根據心臟結構或功能變化分為擴張型、肥厚型、圍生期心肌病、心房顫動所致的心動過速性心肌病等多種類型[1]。目前心肌病的發病機制尚未完全明確，且發病機制異質性大，學術界考慮與多種復雜因素如脂肪浸潤、遺傳基因突變、心肌細胞凋亡、病毒感染、各種感染造成的炎癥反應、氧化應激等[2-5]有關。近年來，部分心肌病患者病理活檢顯示存在有心肌炎[6]，多項研究顯示循環系統疾病中炎癥的生物標志物(如白細胞介素6和生長分化因子15)[7]升高，部分專家認為心肌病的發病與病毒直接侵犯心肌和誘發的機體免疫反應損傷有一定關聯，并著手研究炎癥和氧化應激標志物在心肌病機制和預后中所扮演的角色，并取得了一定的進展[2,5-7]。近年來，有研究報告顯示單核細胞計數與高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)可考慮作為一種新興的成本較低、簡便易行、廣泛應用的炎癥和氧化應激生物標志物[8]。它被大幅報道與多種心血管疾病的不良結局包括心肌梗死[9]、冠心病[10-11]、心房顫動[12]、PCI術后冠脈病變[13]、頸動脈斑塊形成[14]、代謝綜合征[15]、風濕性左房室瓣狹窄[16]和慢性腎病[17]有關，故有學者認為可以把MHR作為部分心肌病炎癥反應的標志物，從而可以一定程度上預測患者的臨床發生發展，并進行了相應的研究調查。因此本文將從MHR作為心肌病的炎癥和氧化應激標志物的可行性、在心肌病進展過程中可能起到的作用以及近期相關方面的臨床研究進展等方面進行系統闡述，為臨床醫師制定心肌病患者人群的合理的治療方案提供參考。

1 MHR與心肌病相關機制

心肌病的心臟肌層在多種危險因素作用下會直接受累，炎癥和氧化應激對于心肌損傷有著一定的作用，是心肌病的病理生理學機制之一[18-19]，而單核細胞和高密度脂蛋白膽固醇可以一定程度上反映炎癥和氧化應激的變化情況，因此它們對于心肌病的發生發展有著一定的重要性。

1.1 單核細胞與心肌病 有研究指出單核細胞可以調節炎癥細胞因子和組織重塑[20]，提示了單核細胞的激活與機體的慢性炎癥緊密相關。該細胞活化后會分泌促炎、促氧化以及黏附因子，催化心肌細胞的炎癥反應和氧化應激，從而導致心肌損傷。當心肌血管發生內皮功能障礙時，單核細胞會遷移至血管壁，再黏附、聚集到血管內膜，轉化成巨噬細胞，通過清道夫受體SR-A和CD-36吞噬氧化修飾后的低密度脂蛋白(OX-LDL)以及其他類型的脂質后異化成泡沫細胞，并分泌組織因子、促炎因子及基質蛋白酶等，增強心肌部分的炎癥反應，加快心肌細胞受損[21]。同時這個過程還會刺激造血，使單核細胞代償性增生[22]。因此考慮單核細胞計數也可以作為心肌病進展的依據。

1.2 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與心肌病 吳陽[23]所做的對照研究發現心肌炎人群中高密度脂蛋白顯著降低，炎癥因子明顯升高，該團隊進一步將HDL與肌鈣蛋白T(cTnT)行線性回歸分析發現呈負相關，給予升HDL藥物非諾丹特后可以減輕心肌炎癥程度，考慮其機制可能與抑制炎癥因子表達有關。HDL-C可以逆向轉運組織中的膽固醇(TC)，同時阻礙低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的氧化[24]；還能夠阻止單核細胞向巨噬細胞的分化，抑制炎癥反應過程的循環[25]；另一方面，HDL-C分子也可通過控制引起單核細胞產生的祖細胞的增殖來抵消單核細胞的這些促炎和促氧化作用[22]，這些表明HDL-C不僅可以改善血脂情況，還具有抗炎、抗氧化應激的作用，所以HDL-C被認為是保護心肌的因素之一[22]。有研究[22]表明，HDL-C水平的降低會刺激造血干細胞特別是單核細胞的增長，加快心肌受損的進展。因此，可將HDL作為心肌病進展的依據。

1.3 MHR與心肌病 雖然單核細胞可以促炎和促氧化，但HDL卻有著相反的效果[26]，因此可以將這兩個參數統合成一個數據即MHR來進行研究，這樣比單獨使用單核細胞數量或者HDL-C預測心肌受損及心肌病的進展及預后更有效果，近期已經有報告[27]指出MHR和血單核細胞數可以作為新的炎癥標志物來反映體內的炎癥反應程度。Canpolat等[18]研究顯示升高的MHR水平提示機體的炎癥反應及氧化應激水平也在增強； Ekizler等[20]對411例患者納入的回顧性研究顯示MHR與血清C反應蛋白(CRP)水平呈正相關，也有報告[22]稱MHR與CRP呈正相關水平，說明MHR與全身炎癥反應密切相關，其作為一個促炎癥反應的指標是可行的。單核細胞計數與高密度脂蛋白膽固醇比值可以通過抽血化驗得到該數據，單核細胞和高密度脂蛋白膽固醇又是常用的臨床檢驗指標，故可以節省大量的人力物力、觀察時間及經濟成本。

2 MHR對心肌病的影響

2.1 MHR的優勢與不足 單核細胞的炎癥和氧化應激是動脈粥樣硬化(AS)、斑塊破裂和心血管疾病(CVD)的病理進展基礎。而高密度脂蛋白膽固醇可通過抑制巨噬細胞的遷移、低密度脂蛋白氧化以及促進血管中的膽固醇轉運出細胞等途徑[24]中和單核細胞的相關作用，從而達到抗動脈粥樣硬化的效果。國外已有多項研究[28]表明單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值可作為CVD反映炎癥發生發展的標志物。MHR作為一種新興的反映炎癥的臨床指標，其與全身性炎癥和內皮功能障礙有關，被認為是可以預測心血管病進展的標志物。它非常實用(單核細胞和高密度脂蛋白膽固醇均為常見的醫學檢驗指標)，易于預測多種CVD的預后[9-16]，對于患者來說可以采用非侵入方式獲取(門診或者住院期間的抽血化驗即可得到)以及有很多生物標志物無法比擬的一定經濟優勢。MHR水平升高不僅與不良心臟事件有關，并且預示著疾病可能的進展。這對于不同CVD人群的早期預防，降低各種心血管病的患病率及死亡率均有益處。但該指標缺乏臨床特異性，且尚無研究說明其在各類CVD中需要早期臨床干預的具體閾值，因此僅可作為篩查指標在臨床中使用[25]。就現在的研究環境來說，目前關于MHR與心肌病的研究剛剛起步，正式發表的報告還不多，目前有代表性的研究是肥厚型心肌病(HCM)與圍生期心肌病(PPCM)方面。以下將重點介紹兩者。

2.2 MHR與HCM HCM是最常見的遺傳性心肌病之一[29]。肥厚性心肌病的主要病理特征是心肌細胞肥大和紊亂、間質纖維化和小血管病變[30]。這種病對各年齡段人群均有影響，有著明顯的臨床異質性，往往有著從無癥狀到有明顯癥狀(如心力衰竭、猝死)，臨床結局與預后情況差異較大[31]，對疑似HCM，應盡早發現與識別臨床前與亞臨床表現的患者，在其癥狀出現甚至組織學改變之前加以干預，目前依據臨床表現、心電圖、超聲心動圖等可做出初步評估，但仍有不小的漏診可能，且時間、經濟成本較高[32]。所以醫學界需要一種簡便易行的因子進行預測。炎癥是被科學界公認的心血管疾病發生和發展的危險因素[18]，部分組織學試驗報告顯示HCM患者的心肌有輕度的炎癥細胞浸潤，結合Huang等[33]的生物學信息分析研究表明其存在局部炎癥，其中炎癥標志物在肥厚型心肌病患者中被發現升高[34]；Zhu等[35]的研究顯示血漿中的超敏C反應蛋白(hs-CRP)升高與HCM患者發生心源性猝死(SCD)、部分心血管原因死亡和全因死亡事件風險增加有關。心肌在實質性的纖維性心肌病發生之前會增加膠原蛋白的合成，使心肌形成一種纖維化的狀態，長期和低度的心肌炎癥會激活炎癥細胞侵襲和成纖維細胞，促使其纖維化，這是HCM的標志性病理性改變[36-38]。心肌纖維化也是室速性心律失常，左室重構不良，左室功能障礙和心力衰竭的主要決定因素[20，38-39]。因此可以認為炎癥和氧化應激對于HCM病理生理學起著比較重要的作用，而反映炎癥和引起的纖維化的參數對HCM的病理生理和預后有著重要的參考價值。雖然現有醫療領域還沒有制訂針對心肌病患者的心肌纖維化的常規風險標準，但已有文獻指出心肌纖維化的存在會使患者的臨床轉歸惡化[40]。雖然可以通過很多炎癥參數，例如心臟磁共振成像(CMR)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)和單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)來進行預測，但臨床成本高，操作復雜，很難廣泛獲得。因此檢測MHR就成了一種簡單、經濟的評估炎癥和心肌纖維化的方法。室性心律失常事件(其中比較常見的是心肌纖維化區域的不規則引起的非持續性室速)是HCM患者比較常見的心源性猝死病因，Ekizler等對411例患者納入的回顧性研究[20]表明了MHR與HCM引起的心源性猝死(SCD)風險值呈顯著正相關(根據ESC風險評分)、高MHR水平患者的非持續性室性心動過速(NSVT)發生概率明顯高于低MHR水平患者；另外患者的MHR水平變化與血清CRP變化呈正相關，它們的變量關系佐證了MHR在全身性炎癥中的作用。盡管尚未確定MHR與HCM結局之間的因果關系，但這些研究發現提示其與HCM的炎癥狀態和臨床嚴重程度有關。我們還需要更多的研究以進一步證實MHR在評估HCM患者的SCD和不良心血管事件發生概率中的地位。

2.3 MHR與圍生期心肌病(PPCM) PPCM是一種以心功能障礙為特征的潛在威脅生命的罕見妊娠并發癥[41]。患病人群往往為既往健康的婦女，她們在妊娠末期或產后初期可能會發生不明原因的心力衰竭[42]。目前PPCM的病理生理機制還不確切，但病毒感染、氧化應激增加、炎癥、遺傳基礎、對妊娠的異常免疫、血流動力學反應和營養缺乏被認為與之有關[43-45]。圍生期增強的氧化應激會促進催乳素蛋白水解成催乳素片段，它們可以促進心肌凋亡、產生炎癥，在降低心肌細胞新陳代謝方面有影響[46]。PPCM作為一種特殊的擴張型心肌病，可能會導致血栓栓塞、惡性心律失常，甚至患者的死亡[47]，但其早期的心肌恢復概率大，部分PPCM患者的左心室功能可以在一段時間后部分或完全恢復，但也存在未能恢復的情況，有人認為這可能與嚴重的不良事件和死亡相關[41]，因此早期檢測該病的預測因子對PPCM的危險分層、改善預后有著參考價值。Ekizler等[43]對64例患者納入的logistic回歸分析發現左心室未恢復患者組的血漿單核細胞水平、白細胞計數、HDL-C、CRP和MHR水平顯著高于對照組，提示這些因子與該病導致的持續性左心室收縮功能不全有著重要關系，進而認為較高的CRP基線、白細胞計數水平、較低的左室射血分數基線以及較高的MHR基線是左室恢復的重要預測因素，其中持續性左室收縮功能不全組的平均MHR值顯著高于左室恢復組，這是現有的文獻中第一次詳細探究了MHR與PPCM之間潛在的聯系。當前的很多研究[9-17]都顯示了MHR在許多心血管事件中炎癥進展中起到一定的作用。Ekizler等[43]研究結果也揭示了炎癥和氧化應激在PPCM病理生理中的影響，檢測炎癥參數在PPCM的機制研究和預后治療中就顯得比較重要了。其中MHR就可以作為預測患有PPCM的婦女的左室功能恢復可能性以及評估不良結局風險程度的參數之一，而其檢測的易行性和低成本也意味著醫生可以更容易根據患者的MHR水平制定合適的治療方案，雖然相關研究還需深入完善，但MHR的未來是值得期待的。

2.4 MHR與擴張型心肌病(DCM) 擴張型心肌病是一種以心腔擴大及心肌收縮功能減退，伴或不伴充血性心力衰竭的心肌病[48]，對心臟功能影響大,多數病患終末期表現為失代償性充血性心力衰竭,且病程中易并發惡性心律失常及猝死事件[3]。其發病機制一直不清,不過隨著研究的深入,近年來研究發現持續的炎癥反應是DCM發病的主要病理機制之一,急性和(或)慢性炎癥免疫反應被認為是導致DCM發病的重要因素[49-50]，同時亦有研究開始發現與氧化應激反應有著重要關系[6，51]。有研究[52]檢測轉基因小鼠心臟內NADPH氧化酶的活性及其NOX2，pro.AKT和pro-ERKl/2蛋白的表達，發現多巴胺D5受體可能通過PKG途徑調節ERK1/2和(或)AKT的表達量，從而引起的活性氧(ROS)產量改變，進而影響擴張型心肌病的發生發展。其中外周血單核細胞(MNCs)中GDF-15 mRNA水平則更能預測DCM心功能Ⅱ級的心力衰竭患者[53]，而LDL-C也被指出與DCM心力衰竭有關[54]。近年來,越來越多的證據表明炎癥、氧化反應貫穿DCM患者發生、發展的始終[50]，而通過實驗室檢測血清炎癥與氧化應激標志物的水平,是一種快捷、簡便、便宜、實用的檢查方法。因此可以考慮把MHR作為擴張型心肌病的預后指標之一評估其發生發展過程，以此為切入點進行更進一步的研究。

3 小結與展望

多個研究顯示MHR是多種心血管疾病[1,14-17,20]的重要預后指標，證明了MHR在心血管事件的發展中的作用。它作為一種實用、經濟、高預測性、反映動態炎癥趨勢的炎癥反應標志物，與心肌受損、心肌受損所致的心肌炎以及心肌病的進展等都有著一定的聯系。雖然醫學界已經在一些潛在危險因素、影像和其他參數對評估心肌病患者預后方面有了一定的進展[55-57]，但仍有局限性，未考慮到臨床成本、技術難度、檢測時間等對早期評估的影響。將MHR用于評估擴張型心肌病可以在一定程度改善上述問題。我們應該多加關注其在臨床上的實際應用，對心肌病患者病情發展做到早發現、早治療、早預防，改善預后，提升生活質量。但就現在的情況而言，MHR與心肌病的研究仍不夠多，目前關于MHR和擴張型心肌病、缺血性心肌病等的相關研究較少，說明以MHR評估多種心肌病發生和發展為研究對象的道路還很長，因此我們需要更多新研究來探討MHR與擴張型心肌病、缺血性心肌病等不同心肌病患病人群的進展的關系，為研究在MHR基礎上管理多種心肌病人群的診療方式以及改善預后等方面提供更多有益的信息，為心肌病領域的治療與預后措施提供更多的可能性。