藥物臨床試驗知情同意過程中的常見問題及對策*

謝江川，郭 薇，謝林利，李明紅，潘辛梅，曹麗亞，陳勇川

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院藥學部，重慶 400038，15828676406@163.com)

臨床試驗是指以確定試驗藥物的療效和安全性為目的，在患者或者健康人體上進行的系統性研究[1]。在臨床試驗中，權利與義務并存：受試者享有知情同意的權利，研究者具有向受試者告知和詳細說明的義務。知情同意書是指受試者在研究者處了解試驗的性質和目的、受益和風險等詳細信息后，經充分考慮表示自愿參加臨床試驗而簽署的文件[1-2]。知情同意書是臨床試驗中保障受試者權益的重要文件[3]。據中華醫學會調查，全國每年醫療糾紛案件高達數萬件，其中，超過60%的醫療糾紛案件訴由都為侵犯患方知情同意權[4]。由此可見，知情同意書規范化簽署還有很長的路要走。在陸軍軍醫大學第一附屬醫院藥學部(下稱“本機構”)藥物臨床試驗質控時，在知情同意過程中存在較多問題：知情同意書設計存在缺陷、知情同意書簽署不規范、倫理委員會審查不夠仔細、研究者在知情同意過程中未充分告知受試者信息等。現結合本機構在藥物臨床試驗質控工作中發現知情同意書簽署的相關問題，進行思考，討論在臨床試驗知情同意書規范化簽署的改進方法和完善措施。

1 知情同意書存在的問題

臨床試驗中知情同意書存在的問題可分為以下幾類：知情同意書簽署不規范、知情同意書設計缺陷、知情同意書版本問題、知情同意書簽署不合規。筆者對負責質控的32個項目共計552份知情同意書進行分析歸納，發現不規范項共計162條。

1.1 知情同意書簽署不規范

知情同意書簽署時常常出現不規范的情況，經統計，162處不規范項中有78處屬于知情同意簽署不規范，占比48.15%，為本機構知情同意書存在的最普遍問題。知情同意簽署不規范及占總缺陷項百分比情況如下：34處信息(20.99%)填寫錯誤需要修改，修改不規范；17份知情同意書(10.49%)中研究者簽署的日期與受試者簽署的日期不一致；15份知情同意書(9.27%)中研究者或受試者僅簽署姓名，日期、聯系電話、地址等信息未填寫；6例篩選失敗的受試者未簽署知情同意書(3.70%)；6份知情同意書(3.70%)副本沒有交受試者本人保存。

1.2 知情同意書設計缺陷

知情同意書設計缺陷也是知情同意書不規范項的常見問題。162條不規范項中共計64處屬于知情同意書設計缺陷問題，占比39.50%。知情同意書設計缺陷主要存在于申辦方為國企的臨床試驗項目中且均為2017年以前承接的項目。常見知情同意書設計缺陷及占總缺陷項百分比情況如下：61份知情同意書(37.65%)未設計倫理委員會聯系人及聯系電話，使得受試者權益受到侵犯時無法及時與倫理委員會獲得聯系，尋求幫助；28份知情同意書(17.28%)詳細描述受試者參加試驗的收益，卻忽略受試者可能遭遇的風險，未詳細介紹甚至未介紹該項目的分組情況、試驗期限、該疾病現有的其他替代治療方案、發生與試驗相關損害時的治療和賠償等；4份知情同意書(2.47%)采用大量的英語縮寫、醫學專業術語，增加了無醫學相關知識的受試者在知情同意過程中“充分理解”的難度；知情同意書中未寫明如果申辦方給受試者購買的保險由于試驗期過長致過期、購買的保險數量小于實際入組受試者數量，如發生嚴重不良事件、不良事件時所涉費用的支付、解決辦法[5]。以上這些情況都違背了《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)的基本原則，侵犯了受試者的權益。

1.3 知情同意書版本問題

在臨床試驗項目中常常涉及知情同意版本更新的情況，162處不規范項中有15處屬于知情同意版本問題(9.26%)。詳情如下：8份知情同意書(4.94%)簽署時受試者尚未出組，沒有及時簽署已批準生效的新版知情同意書；5份知情同意書(3.09%)在受試者入組時知情同意書版本已更新，卻簽署舊版本知情同意書；2份知情同意書(1.23%)簽署時已更新了多個版本的知情同意書，受試者漏簽其中一個或幾個版本；更新的版本還未經過倫理委員會批準，就已給受試者簽署，即受試者簽署知情同意書時間早于知情同意書更新的版本通過倫理委員會批準的時間[6]。

1.4 知情同意書簽署不合規

知情同意書簽署時還常常出現不合規的情況，這種情況普遍存在但是較難把控。具體有：GCP規定知情過程需要在私密且安靜、有利于受試者放松的環境中進行，但是由于各種原因，較多數知情過程都是在診室進行；只有授權了的研究者具有知情權，但是實際操作過程中很多知情是由未授權的接診醫生、規培生、進修生等進行，授權的研究者僅僅負責在溝通好后簽字；GCP規定知情同意過程中的“充分考慮時間”，受試者是可以將知情同意書帶回家，與家人充分閱讀考慮討論后作出決定，但是多數研究者不允許受試者將知情同意書帶回家，甚至有些研究者完全不知道受試者具有這項權利。

2 知情問題分析及討論

針對上述知情同意過程中存在的問題，以GCP為參照，結合自身工作相關經驗，從倫理委員會、研究者、受試者等角度進行分析和討論。

2.1 研究者

研究者除了需要參與臨床試驗項目，還需要完成科室規定的醫療任務，所以投入臨床試驗的時間和精力相對較少。部分研究者對于臨床試驗的熱情與積極性不高，對方案不夠熟悉，開展臨床試驗完全是為了完成科室任務。在知情同意過程中，一些研究者忽視受試者權益的保障，不會主動詳細告知試驗的具體信息，僅粗略告知或受試者提出疑問時略作解釋[5]。而受試者大多缺乏專業知識，不能完全了解。為方便常規診療工作，執行知情告知的地點常選擇在診療室、病房等非私密環境。近幾年承接臨床試驗大多為多中心且采用競爭入組的模式，申辦方為了激勵研究者多入組受試者，會給出入組第一的中心PI能在文章發表時署名第一作者等激勵條件。各中心PI為了在規定時間內快速納入大量受試者，會默許能夠接觸受試者的護士、實習生、規培生、進修生、未經授權的其他醫生執行知情告知，在受試者知情并簽字后再由授權研究者簽名簽字。這樣的操作嚴重違背了GCP要求，并且會導致研究者簽字日期與受試者簽字日期不一致的現象。有部分試驗項目知情同意書及研究方案中均規定，受試者每次隨訪均應于當隨訪完成當日進行交通補貼發放，但研究者在實際操作過程當中，因為沒有充裕的時間來進行每次發放需要進行的簽字、放款等手續，默認為在受試者出組當日再進行交通補貼發放。這樣會導致脫落的受試者領不到已經完成隨訪該領的補貼，也會導致受試者本來想退出試驗，但因補貼未領怕退出后領不到而不敢退出，違背了GCP要求及相關倫理原則。

2.2 受試者

受試者參加臨床試驗具有知情同意權。實際操作中由于受試者受教育水平參差不齊、知情同意權意識薄弱、對臨床試驗項目不夠了解等原因，較多的受試者不能完全理解知情同意書的內容，不能完全了解即將參加的試驗項目。部分受試者盲目信任研究者，研究者一推薦臨床試驗就急于參與[7]。由于受試者對試驗項目認識不夠全面，常出現過于積極參與或過于抵觸的現象：有的受試者為得到參加試驗的受試者補助、免費的治療與檢查等，知情過程僅為走流程，完全不去了解自己參加試驗可能存在的風險等；有的受試者則完全不相信治療的有效性及可能的受益，認為參加臨床試驗會危害自己的健康，忽略可能對病情的治療等，從而不聽研究者解釋，直接拒絕知情同意書的簽署。

2.3 倫理委員會

倫理委員會作為確保受試者的安全、健康和權益受到保護的組織[1-2,8]，知情同意書是保障受試者權益的重要文件，故知情同意書審核及知情同意過程審查都是倫理委員會工作的重點。但由于倫理委員會審核不夠仔細，會出現有設計缺陷的知情同意書通過審核。我國暫時未出臺倫理委員會審核知情同意書相應的SOP，各倫理委員會審核標準不一致。對于知情同意過程是否嚴格按照GCP及方案規定，倫理委員會監管存在很大的難度：研究者是否在安靜、私密的環境中告知受試者詳情；研究者是否詳細講解實驗過程、該疾病替代療法、可能的風險和受益等；是否給予受試者足夠的考慮時間，如若受試者想把知情同意書帶回家與家人商量，研究者是否允許；研究者是否對受試者提出的疑問進行了詳細的解答。

3 知情同意的建議

3.1 研究者

針對知情同意不規范現象，從研究者層面考慮，有以下幾點：①各中心各臨床試驗項目承接科室應該授權1～2個專職研究醫生，工作重心主要放在臨床試驗中，減輕授權醫生的常規診療任務。陸軍軍醫大學第一附屬醫院(以下稱“我院”)呼吸科、感染科、腫瘤科等科室已配備專職臨床試驗醫生，主要工作以完成臨床試驗相關任務為主。專職臨床試驗醫生因較多接觸各類臨床試驗，其專業素養、法規熟悉程度等較高，能較為規范地進行知情以及受試者隨訪等工作。②各臨床試驗開始前，申辦方在啟動會上除講解方案、入排標準、藥品發放與數據填寫外，還應著重講解簽署知情同意書的注意事項。大部分項目的啟動會僅僅是走流程，會議時間短，大多數不足半小時，而在這么短的時間內進行培訓，通常知情同意過程中需要注意的事項會被壓縮甚至略過；參加會議培訓的人員并非研究者，部分會議為了配合PI的時間，會安排在科室學習，很多項目的研究者并未真正參與。我院藥物臨床試驗機構辦公室針對此現象制訂了啟動會流程SOP，申辦方需將會議時間、參會人員、會議流程、大概持續時間等信息報機構秘書處審核，審核完成后安排質控員參與啟動會。③臨床試驗機構應對研究者定期進行GCP及法律倫理等相關知識的培訓，提高研究者的知情同意意識[9]。④在知情過程中，研究者應結合受試者自身情況與即將參加項目的具體內容，對受試者進行宣傳，使其客觀對待試驗項目。⑤知情過程中關注受試者情緒的變化，研究者應換位思考，充分理解受試者的擔心及憂慮，引導受試者吐露自身的疑問等，創造良好知情氛圍。研究顯示，情緒上的照料與信任感對受試者理解知情同意書的內容有積極影響[10]。⑥提高受試者知情同意權意識使其充分理解知情同意權，加強受試者對GCP及相關法律法規的學習[9,11]。⑦研究者在受試者決定參與臨床試驗之前應對其進行健康教育，增加相關基礎知識，使其能客觀理性地認識臨床試驗，促進知情過程的順利進行[12]。

3.2 倫理委員會

針對知情同意不規范現象，從倫理委員會層面考慮，有以下措施可以參考：①倫理委員會應定期組織學習及開展相關培訓，加強各成員自身審查能力及水平。完善倫理委員會的組織機構建設、工作制度，提高倫理委員會的審查能力及水平，以便在倫理審查環節中及時發現知情同意書的設計缺陷。②倫理委員會在臨床試驗立項時應重點審核知情同意書的書寫，確保知情同意書中包含倫理委員會聯系人及聯系方式，以便受試者權益受損時尋求幫助；保證知情同意書中告知受試者的信息充分；確保知情同意書中對替代療法、風險與受益等描述得當。③在臨床試驗進行時，定時或不定時到科室查訪，了解執行知情同意的地點是否符合GCP及方案規定；查看研究者是否給予受試者充分的時間來考慮，是否允許受試者將知情同意書帶回與家人商量后作出決定；了解研究者是否充分告知受試者試驗可能的風險及受益、當前疾病的替代療法等。④倫理委員會可定期開展講座和論壇，鼓勵研究者、受試者、申辦方等參與學習，提高各方的臨床試驗相關知識和意識[12-13]。

4 小結

知情同意作為臨床試驗的重點之一，確保知情同意書及知情同意過程的規范化，是保護受試者權益的重要途徑。研究者應重視知情過程的規范化，充分告知受試者信息；受試者應加強自身相關知識學習；倫理委員會應加強監督過程。只有多方努力，才能使“知情同意”充分發揮作用，做到在臨床試驗中充分保護受試者權益，進一步促進醫學研究發展和進步。