臨床新技術在兒童群體的開展及倫理思考*

王 謙，郭春彥，丁 倩，梁宇光，楊禹欣，王曉玲

(國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院臨床研究中心，北京 100045， thousandwang@163.com)

隨著基因技術、人類干細胞技術、人體器官移植等現代技術的發展，技術成熟和應用成本的下降，新技術的范圍正從研究實驗室擴展到醫院門診、病房，甚至面向公眾提供檢測服務的公司等。然而，現代科學技術是一把“雙刃劍”，在研發、臨床研究及應用過程中常引發一系列倫理、社會、法律問題。因此，臨床醫生和研究者在使用新技術診療及預防時應該對知情同意、隱私保護、避免歧視等問題給予充分的關注。本文分別對基因技術、干細胞技術、器官移植三種現代技術在兒童群體的臨床研究及應用、面臨的特殊問題以及需要予以倫理特殊的考量點進行探討，以期提高社會和臨床醫生對兒童特殊性的認識，以期能夠進一步保護兒童人群。

1 基因檢測技術的倫理思考

1.1 基因檢測技術在兒童臨床中的應用與臨床研究

基因檢測技術已廣泛應用于新生兒一些疾病的篩查中，包括一些罕見的先天性代謝疾病、內分泌疾病等，其可為患兒爭取治療時間，盡早開展預防和治療，降低病死率，包括苯丙酮尿癥(PKU)、先天性甲狀腺功能減低癥(CH)、先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏(G6PD)等。使用基因檢測技術篩查對新生兒耳聾基因，作為診斷先天性聽力損失的證據之一，也已在北京、武漢等全國多地開展[1-3]。

除新生兒篩查外，利用基因檢測技術，預測兒童個體對于不同藥物的不良反應程度，可在一定程度上指導腫瘤疾病[4-5]、精神疾病[6-7]、疼痛治療[8]和哮喘[9-10]等多種疾病的臨床用藥參考。通過參考基因檢測結果選擇用藥，并在劑量調整、聯合用藥等方面設計針對該患兒的個體化用藥方案，以達到提高兒童用藥的安全性和有效性的目的。

另外，對于有特定遺傳疾病家族史的兒童，特別是如果早期監測或治療可能影響病死率的疾病，可以進行預測基因檢測，促使自己有針對性地調整生活方式，通過良好的預防措施提高自身免疫力，預防或者延緩疾病的發生。

1.2 兒童參與基因檢測技術的特殊倫理問題

區別于其他臨床診斷方法，基因檢測技術在兒童人群的應用具有其特殊性。

首先，檢測結果的隱私性帶來的社會歧視問題。基因檢測信息的泄露，可能會導致兒童被拒絕購買醫療保險，或被索要高比例的保險金；被學校拒絕招生或可能在學校和社會受到歧視等，會對兒童的心理健康和成長帶來嚴重影響。

其次，檢測結果對兒童帶來的心理影響。由于基因的不完全外顯，基因檢測通常需有關風險和概率的信息，使得對患者的檢測結果討論更加復雜。檢測結果有致病基因，并不意味著必然引發疾病。疾病與基因的關系主要分為三類：第一類是指疾病與基因具有直接關系，如亨廷頓舞蹈癥等，基因信息可明確表明未來的某一時間必然會患病; 第二類是指疾病與基因有一定的關系，如一些原發性高血壓、心臟病等，但還需要其他因素的共同作用才可能患病，包括環境因素、生活習慣等; 第三類是指本人不會發病但會遺傳給后代。大眾對疾病以及檢測結果的認知程度存在差異，很容易因為對檢測結果的認識偏差造成心理負擔，繼而引發一系列家庭或社會問題；特別對于兒童而言，由于尚未經歷教育、職業、婚姻、生育等人生選擇，基因檢測結果帶來的心理影響將更為明顯。

1.3 兒童參與基因檢測技術的倫理思考

對于基因歧視問題，目前我國尚無針對基因信息的保護條例，但基因檢測過程應特別注意保護被監測兒童的個人隱私，未經本人及父母同意，不得披露給任何單位和個人，如需進一步開展探索研究，必須獲得本人及父母的知情同意，并根據相應法規要求去掉可識別標識并妥善保管和處置生物樣本。

由于基因檢測具備的家族屬性，若檢測結果對兒童家族成員具有重要意義，臨床醫生至少應在檢測前后告知兒童及其父母檢測結果所具有的家族遺傳屬性，并鼓勵其告知有風險的親屬；但因醫學局限性和可及性，以及壞消息影響了其生活質量，因此，當前就針對此項告知所產生的不利因素仍具有爭論性。

基因檢測前的知情同意過程同樣至關重要。基因檢測與普通臨床檢測不同，通常使用單獨的知情同意書，強調該檢測項目的檢測目的、檢測結果的醫學影響、檢測的風險和益處、隱私保護等內容。必要時在簽署知情同意書前與父母、兒童進行遺傳咨詢；同時，應鼓勵父母以適合兒童發展階段的方式與兒童分享遺傳信息。

能否使用基因檢測技術預測兒童的患病傾向，行業專家認為，只有當疾病可能在兒童時期發展，或者在成年之前就有有效的預防或治療干預措施時，才應該進行基因檢測[11]。例如具有明顯家族傾向的小兒多發性內分泌腺瘤II型，就是通過檢測RET基因突變確診后切除甲狀腺，可有效預防腫瘤的發生。但當檢測結果不能帶來明確的醫療效益，疾病也不會在兒童時期發展時，建議將檢測推遲到成年后，由其本人作決定[12]。例如BRCA1和BRCA2，已被證實在成人體內被證實是乳腺癌的易感基因[13]，但在兒童時期是否應該預測性地檢測表型正常的致病基因攜帶者仍然存在較大爭議。依據ASCO的指導方針，如果兒童父母在清楚該基因檢測并非必須在未成年期間完成的前提下仍堅持檢測，醫生可以對兒童進行基因檢測診斷；但是臨床醫生首先應該確保父母理解將檢測推遲到兒童成年的強烈理由[11]。

2 基因治療技術的倫理思考

2.1 基因治療技術的兒童臨床研究與臨床應用

基因治療技術是將基因修飾技術引入體細胞或生殖細胞中，替換或增補患者體內缺陷基因，最終達到治療疾病的目的。生殖細胞的基因治療涉及更多技術瓶頸和倫理考量，因此，目前基因治療技術僅限于體細胞治療，我國按研究執行。

世界范圍內約有3億多人受到遺傳疾病的影響，其中約一半是兒童[14]。2012年，急性白血病患兒Emily Whitehead接受了CAR-T細胞治療研究并獲得了成功，成了全球首位CAR-T療法治愈的兒童白血病兒童[15]。隨著基因組學技術的快速發展，越來越多的遺傳疾病在嬰兒期被發現，盡管存在許多技術上的障礙和挑戰，但越來越多的基因治療研究(包括SCID-X1、ADA-SCID、ALD、Wiskott-Aldrich綜合征、LCA等疾病)在嬰兒期和兒童期獲得了成功[16]。統計至2017年，全球范圍內已完成、正在進行或已獲批準的基因治療臨床研究近2600項，適應證已從最初的遺傳性疾病(11.1%)研究，擴展到腫瘤疾病(65.0%)、感染性疾病(7.0%)、心血管疾病(6.9%)研究[17]。

2003年，由深圳SiBiono Gene Tech研發，用于治療攜帶突變p53基因的腫瘤患者的基因治療藥物Gendicine(國藥準字S20040004)獲得原國家食品藥品監督管理局批準上市，這是全世界首個獲批上市的基因治療產品。2012年，歐洲第一個獲批的基因治療產品Glybera由EMA批準上市。隨著基因治療的臨床試驗的陸續成功，迄今已有十幾種基于基因治療的藥物進入世界藥物市場[14]，適用人群包括兒童在內的基因治療藥物主要有Kymriah、Luxturna、Strimvelis、Rexin-G等。

2.2 基因治療技術臨床研究與臨床應用的倫理考量

與基因檢測一樣，基因治療技術的研究或應用過程中，也應尊重患兒的知情權、自主選擇權，注意保護患兒的隱私，維護患兒的生命尊嚴。此外，基因治療與一般生物技術制品的臨床應用相比，操作更加復雜。例如對于體外基因治療的方式，需有一定條件和經驗的臨床單位和專家將制品輸入或埋入人體的特定組織，甚至需要通過手術進行操作[18]。同時，基因治療技術尚存在許多未知的因素，風險性也更高，臨床研究需慎重開展，研究的全過程也需進行嚴密監控。

基因治療技術還應在社會學與人類學的倫理問題方面進行探究。基因治療技術是一種價格高昂的新興生物醫學技術，治療費用昂貴，能夠負擔基因治療的費用從中獲益的大部分為高收入家庭，由于貧富差距所導致的生存機會的不公平性，可能激化社會矛盾[19]。同時，發展基因治療需要耗費大量的經費、資源和專業技術人才，占據了本身就稀缺的衛生健康資源。然而與高昂的研發和投入相比，基因治療所能治療的疾病種類占比極小，治療效果不確定性大，能夠帶來的社會收益不可預測。從人類基因組進化的角度來看，嚴重遺傳疾病的患兒進行基因治療后得以生存下去，原本應被自然淘汰的致病基因因此保留在了人類基因庫中，甚至因為繁衍導致致病基因數目增加。同時，以目前的技術水平，無法確定基因的所有功能以及基因與疾病的相關性。在這種情況下，盲目地改造基因可能會使基因庫中潛在重要功能的基因消失，最終導致人類的退化。

3 干細胞技術的倫理思考

基因工程、細胞工程、組織工程、胚胎工程等多種生物技術的發展，帶來了干細胞生物學研究領域突破性的進展，推動了干細胞篩選、分離、分化誘導、規模化制備工藝的逐步成熟。

對于干細胞技術的倫理考量，主要集中在干細胞臨床研究中。不同的干細胞產品的細胞來源、分型、制備工藝之間存在較大差異，與傳統藥物相比治療機制和體內活性等也更加復雜。同時，部分干細胞產品需要通過特定給藥方式進行給藥[20]。因此，《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南(2019版)》附則六 “干細胞臨床研究倫理審查”中指出，干細胞臨床研究除遵循通用倫理準則，還需要專門適用于干細胞臨床研究的倫理要求，包括使用人類胚胎和生殖細胞的臨床研究、某些細胞干預型研究可能對受試者有不可逆的風險、目前缺乏有效治療方法的重癥患者極度脆弱性及其醫療需求的迫切性、患者和公眾對醫療領域發展及其可及性的高度期望等情況[21]。對于納入兒童受試人群的研究，應該在已有該產品的成人安全性、耐受性數據的前提下進行。同時，與成人相比，兒童容易存在長期藥物活性影響，因此干細胞研究需要對兒童進行長期的生長發育影響監測。

4 器官移植技術的倫理思考

人體器官移植技術被醫療界認可并廣泛普及。目前，人體的大部分器官都可以被移植。2007年我國正式施行《人體器官移植條例》(以下簡稱《條例》)，為規范人體器官移植，保證醫療質量，維護公民合法權益提供了法律保障[22]。依據中國人體器官捐獻管理中心數據，截至2020年8月，我國捐獻器官總數8萬余個，接受器官移植得以生存的患者約3萬人。

器官移植的倫理問題主要來源于移植器官的資源短缺。合情合理合法的獲取可供移植的器官和公平公正的分配使用，是器官移植涉及倫理的兩個最突出的問題。

第一，器官捐獻(器官來源)的倫理考量——自愿和無償原則。

捐獻人體器官是每個公民都享有的權利，對這種權利的行使，關鍵是要嚴格遵循自愿和無償的原則，《條例》中指出：①公民有權捐獻或者不捐獻其人體器官；任何組織或者個人不得強迫、欺騙或者利誘他人捐獻人體器官；②捐獻人體器官的公民應當具有完全民事行為能力并有書面形式的捐獻意愿；③對已經表示捐獻其人體器官的意愿，有權予以撤銷[22]。臨床應用中可移植的器官主要來源于活體供者和尸體供者。由于未成年人在理解能力和判斷能力上的限制，對于活體捐獻器官的自主決定權上存在很大爭議。因此，世界各國對于未成年人的活體器官捐獻都有嚴格的限制。部分國家完全禁止未成年人以任何形式進行器官捐獻[23]。在我國，《條例》中明確規定：“任何組織或者個人不得摘取未滿18周歲公民的活體器官用于移植[22]。”

目前，世界范圍內器官移植采用最多的是尸體捐獻。遵循自愿捐獻的原則，若未成年人生前未表示不同意捐獻其器官的，該未成年人死亡后，其父母可以以書面形式共同表示同意捐獻該公民人體器官的意愿[23]。兒童患者接受未成年人供體的器官移植更加有利于機體的恢復，同時在一定程度上增加了器官捐獻的范圍和數量，對緩解我國器官移植的供需矛盾具有重要意義。

第二，器官移植(器官受體)的倫理考量——公平公正公開和兒童優先原則。

接受人體器官移植的公平性，是等待接受人體器官移植的患者關心的問題。申請人體器官移植手術患者的排序，應當符合醫療需要，遵循公平、公正和公開的原則。2018年7月，中華人民共和國國家衛生健康委員會發布了《中國人體器官分配與共享基本原則和核心政策》(以下簡稱《基本原則和核心政策》)[24]。要求必須使用中國人體器官分配與共享計算機系統來進行人體器官的分配與共享。保證分配的公平公開和科學有效。

對于未成年等待者來說，由于成人器官大多數不適合移植給兒童，少數合適的成年供體也主要來源于患兒父母。為此，我國器官移植政策鼓勵兒童匹配優先，來自18周歲以下的未成年人捐獻的肝臟、腎臟、肺臟、心臟，將優先分配給未成年等待者[24]，并且基于腎臟疾病和透析治療對兒童生長發育會帶來的嚴重影響，給予了未成年腎臟移植等待優先權。

5 結語

隨著基因技術、干細胞技術、器官移植等新技術在兒童臨床研究和應用的興起和普及，以及國家相關指導原則和倫理指南的陸續出臺，臨床醫生和研究者應進一步提高倫理意識，在新技術研究和應用的過程中以兒童獲益程度最大、承擔最小風險為導向，尊重兒童的知情權、自主選擇權；同時，特別注意保護兒童的隱私，維護兒童的生命尊嚴，為兒童提供高質量的臨床診療服務。