2020年版《藥物臨床試驗質量管理規范》研究者和申辦者保護受試者的要求*

周吉銀

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037, zhoujiyin@gmail.com)

2020年4月26日國家藥品監督管理局發布《藥物臨床試驗質量管理規范》(以下稱新版GCP)，于2020年7月1日起實施[1]。鑒于近年藥物臨床試驗數據核查中發現比較集中的問題，如申辦者、研究者、倫理委員會等各方的責任理解不清晰。新版GCP明確和細化各方職責，除已熟知的倫理委員會是保護受試者的權益和安全的重要角色之外，研究者和申辦者同樣有明確的保護受試者權益的職責，卻未得到應有的重視，因此，本文主要闡述新版GCP中研究者和申辦者對受試者保護的要點。

2003年原國家食品藥品監督管理局發布GCP，對推動我國臨床試驗規范研究和提升質量起到了積極作用。2017年6月19日原國家食品藥品監督管理總局加入人用藥品注冊技術管理國際協調會(ICH)，應遵循和實施相關指導原則，需修改和增補GCP以適應監管。ICH的有效性E系列的E6即ICH-GCP。為適應我國藥品研發加速度和審評審批變化，對接電子數據、基于風險的質量管理等新技術和新概念，根據《中華人民共和國藥品管理法》(2019年修訂)修訂了GCP[2]，參照國際通行做法，突出以問題為導向，并與ICH技術指導原則基本要求相一致。

相比2003版GCP，新版GCP從原9126字增加到24346字，由原13章減到9章，由70條增加到83條。主要從以下7方面做了修改：細化明確參與方責任，強化受試者保護，建立質量管理體系，優化安全性信息報告，規范電子數據管理系統、信息化系統等新技術的應用，參考國際臨床監管經驗，體現衛生健康主管部門醫療管理的要求。

1 強化受試者的保護

新版GCP從不同層面全方位地保護受試者，是我國GCP對人文精神的倡導與體現。新版GCP第一條明確要保護受試者的權益和安全，新版GCP第九條將受試者保護位列GCP三大目的之首，并貫穿全篇。特別在我國醫藥產業進入創新驅動新階段，在促進藥品研發創新，加速藥物臨床試驗審評和審批的背景下，保護受試者權益，嚴控臨床試驗風險尤其重要。新版GCP第四條明確臨床試驗應權衡受試者的預期風險和獲益，僅當預期獲益大于風險時，方可批準或繼續實施臨床試驗。新版GCP第三條還明確受試者權益和安全的考慮要優先于科學和社會的獲益。

新版GCP的受試者保護分別從倫理委員會、研究者、申辦者的層面體現保護職責，強調對受試者的權益保護要體現在整個臨床試驗過程。倫理委員會、研究者和申辦者是臨床試驗的關鍵三方，倫理委員會負責倫理審查和監管，申辦者負責試驗發起、試驗方案設計和管理，研究者負責試驗實施，三方形成了互相協助又牽制的三角關系，確保實現臨床試驗的倫理性和科學性。三大角色都有倫理和科學的職責，倫理委員會不是受試者保護的唯一角色。

要求臨床試驗的實施應當遵守利益沖突回避原則。此原則屬國際準則，并沒納入ICH-GCP的基本原則。新版GCP第四十條明確在申辦者與研究者和臨床試驗機構簽訂的合同中，應在合同中明確各方的責任、權利和利益，并避免可能的利益沖突。利益沖突包括經濟利益沖突和非經濟利益沖突。經濟利益沖突包括研究者持有申辦企業的股份，研究者或其親屬在申辦企業任要職，申辦者在其持股的醫院開展臨床試驗，研究者兼任申辦者開展臨床試驗等。鑒于目前我國尚缺乏利益沖突相關法規，實際執行中存在許多困難，可參考《關于嚴格禁止利用職務上的便利謀取不正當利益的若干規定》制定相應管理規定[3]。

2 研究者對受試者的保護

倫理審查和知情同意是受試者保護的兩個重要措施，有臨床經驗的研究者能在受試者的安全、隱私保密等方面給予妥善的保障。研究者應向倫理委員會提交審查所需的全部文件。新版GCP第六條明確研究者應遵守試驗方案，負責涉及的臨床決策或醫學判斷，并確保項目組成員具備完成試驗相關的教育、培訓和經驗。納入患者的臨床試驗，受試者的醫療記錄應載入住院或門診病歷系統。這有利于查詢醫療記錄，有助于患者后續用藥安全。研究者是藥物臨床試驗受試者保護的關鍵環節，研究者把控試驗風險的能力直接影響受試者面臨的風險大小。為更好預判試驗風險和正確應對、處置風險，研究者應具備諸多保護受試者的能力。

2.1 資格、要求和必要條件

為規避診療流程各環節的臨床試驗風險，研究者不僅要成為合格醫生，更要成為合格研究者。新版GCP特別規定研究者的醫療資質和研究資質，如新版GCP第十六條明確研究者應有專業知識、培訓經歷和能力，更新其工作履歷及資格文件。在熟悉和遵守相關法律法規下，根據試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關信息等開展臨床試驗。要特別關注屬于多點執業、剛引進醫療機構或招聘研究者的資格。要求研究團隊所有人員具有相應的資質，并獲得研究者的書面授權。新版GCP對研究者職稱并無具體要求，不同于《醫療器械臨床試驗質量管理規范》要求副高級以上相關專業技術職稱[4]和《藥物臨床試驗機構管理規定》要求高級職稱[1]。研究者所在醫療機構或試驗現場必須具備相應的醫療處置條件，即應對風險的硬件和軟件條件。確保開展臨床試驗，包括及時有效地處置受試者的風險，能在約定期限內納入一定量受試者，有足夠時間正確、安全地實施臨床試驗，有權支配參與臨床試驗的人員和使用試驗所需醫療設施。

2.2 確保基本醫療

研究者的合格性是確保受試者安全的重要前提。入組前要求研究者有足夠的資質、專業知識、經驗和資源。作為臨床醫生或授權臨床醫生，入組后能承擔受試者的全部醫學決策。妥善處理并如實告知受試者的試驗相關不良事件(如有臨床意義的實驗室異常值)。為更全面保護受試者，獲得其同意后，可告知相關臨床醫生有關其參加試驗的情況。在尊重受試者權利的情況下，應盡量了解其可無理由退出臨床試驗的理由。但不得干涉其選擇，再次體現對受試者的充分保護。應及時通知受試者有關提前終止或暫停的臨床試驗，給予其適當治療和隨訪。

2.3 遵章履職和管理團隊

嚴守試驗方案和標準操作規程有助于降低臨床試驗的風險，遵循試驗方案無法避免臨床試驗潛在的風險，但能避免研究者操作失誤產生的意外風險。因此，研究者要嚴把試驗細節以降低受試者風險。新版GCP詳細規定研究者在試驗過程中的具體職責，包括保護受試者的諸多詳細規定。如新版GCP第十七條明確應確保項目組成員充分了解試驗方案、試驗用藥品及各自的分工和職責。新版GCP第二十條提出研究者應遵守試驗方案，修改或偏離試驗方案需經申辦者和倫理委員會的同意；為及時消除對受試者的緊急危害的修改或偏離方案，及時向倫理委員會、申辦者報告并說明理由，必要時向藥品監督管理部門報告。應記錄和解釋試驗方案的偏離。研究者負責臨床試驗的分工授權及監督。

2.4 知情同意

新版GCP第十九條明確獲倫理委員會的書面同意后方可實施臨床試驗，包括受試者的篩選。詳細規范知情同意過程，包括用通俗易懂的語言和表達方式告知，給予充分時間和機會了解臨床試驗的詳情，并詳盡回答與臨床試驗相關的問題。監護人替代法定代理人和明確見證人，兒童知情同意過程的規定，要求知情同意過程記錄于病歷中，受試者可以無條件退出臨床試驗，以及知情同意書的必要內容等方面。新版GCP第二十四條明確與受試者保護相關的知情同意書和提供給受試者的其他資料應當包括：隨機分配到各試驗組的可能性，需遵守的試驗步驟，參加臨床試驗預期的花費、持續時間和人數，可能被終止試驗的情況及理由。知情同意書和其他書面資料說明了補償方式、數額、計劃等補償信息。新版GCP定義了見證人，還指出若受試者或者其監護人缺乏閱讀能力，應當有一位公正的見證人見證整個知情同意過程。

對緊急情況下的知情同意作出明確規定，參加臨床試驗前不能獲得受試者的知情同意時，可由其監護人代為知情同意。若其監護人也不在場，試驗方案等文件應清楚表述受試者的入選方式，并獲書面的倫理同意；應盡快獲取受試者或其監護人可繼續試驗的知情同意。對于中華人民共和國非治療性臨床試驗，原則上僅納入患有試驗藥物適用的疾病或狀況的患者，受試者本人應簽知情同意書，包括注明日期。還明確非治療臨床試驗可由監護人代表受試者知情同意的條件。明確了納入兒童為受試者的知情同意過程，可參考《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》[5]，以服從上位法原則，按照《中華人民共和國民法典》第二十條的8歲而非10歲以上為限制民事行為能力[6]。

新版GCP多處強調研究者保護受試者的隱私，應當保護受試者的隱私和其相關信息的保密性。《民法典》第一百一十一條明確個人信息受法律保護[6]。研究者履行知情同意手續時，受試者應處于獨立、密閉空間。研究者發布臨床試驗結果等過程，不可公開使用受試者相關身份信息。應避免受試者信息的非法或未授權的查閱、修改、損毀等，確保其保密性。

2.5 及時報告安全性信息

與2003版GCP相比，新版GCP對臨床試驗安全性信息的管理要求有較大變化。基于我國臨床試驗發展不均衡，藥物研發環境仍處于發展階段，如申辦者具備的醫學背景人員等研發能力參差不齊。因此，在監管部門逐步調整的過渡階段，研究者應遵循試驗方案、研究者手冊和其他安全性信息，科學判斷藥物與事件的相關性；基于保守原則，對無關/可能無關的判斷應當更為謹慎。并可以或應該初步評估嚴重不良事件是否為可疑且非預期嚴重不良反應，以便對不排除為可疑且非預期嚴重不良反應的受試者給予及時必要的保護措施，也可在一定程度上減少申辦者漏報可疑且非預期嚴重不良反應，有助于協作申辦者加強受試者的保護。

當出現可能顯著增加受試者風險或影響臨床試驗實施的安全性信息時，研究者應盡快書面報告給申辦者、倫理委員會和臨床試驗機構。除試驗方案或研究者手冊等文件規定無須立即報告的嚴重不良事件外，研究者應在24小時以內或按試驗方案約定的時限向申辦者書面報告嚴重不良事件，之后及時提供書面的詳細隨訪報告，用受試者簽認代碼而非身份信息確保信息安全。也應按試驗方案的要求和時限，向申辦者提供試驗方案中規定必須報告的實驗室異常值。應向申辦者和倫理委員會報告死亡事件和尸檢報告、最終醫學報告等資料。研究者及時簽收閱讀申辦者提供的安全性信息，考慮是否調整受試者的治療，必要時盡早溝通受試者。

研究者向倫理委員會報告由申辦者提供的可疑且非預期嚴重不良反應，要根據藥品審評中心發布的《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告的標準和程序》規范要求執行[7]。對于本中心發生的可疑且非預期嚴重不良反應，需在首次獲知(首次獲知當天為第0天)后盡快報告，但不得超過7天，并在隨后8天內報告、完善隨訪信息。對于其他中心發生的可疑且非預期嚴重不良反應，需定期報告，匯總成列表并附每例報告表。具體操作細節可參考“中國臨床研究能力提升與受試者保護”高峰論壇(CCHRPP)組委會聯合中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會(RDPAC)形成的《臨床試驗安全性報告工作指引(試行版)》。

2.6 避免禁用的合并用藥

應按照試驗方案使用試驗用藥品，告知受試者其正確用法。研究者應當采取措施，避免使用試驗方案禁用的合并用藥。非禁用的合并用藥也要避免濫用，如新版GCP第十八條明確研究者意識到受試者存在合并疾病需要治療時，應當告知受試者，并關注可能干擾臨床試驗結果或者受試者安全的合并用藥。研究者要告知受試者如何正確地使用藥品，也要保證藥品的使用符合試驗方案的要求，不能隨意增加劑量或減量。

3 申辦者對受試者的保護

2020年《藥品注冊管理辦法》第三十條規定藥物臨床試驗期間安全性問題的處理規定[8]。新版GCP第二十九條進一步明確申辦者對受試者的保護作為其第一職責，通過質量管理體系開展基于風險的質量管理，借助獨立的數據監查委員會評估風險。應及時分析依從性問題、數據可靠性問題的根本原因，及時糾正并采取預防措施。

3.1 制定試驗方案

試驗方案的關鍵環節和數據應能保護受試者權益和安全以及保證臨床試驗結果可靠，即申辦者應清楚哪些程序和數據對于受試者的保護和結果的可靠性最為關鍵。基于充分的安全性和有效性結果確定給藥途徑、劑量和用藥時長。應及時將重要新信息更新至研究者手冊。風險評估應考慮差錯發生率，差錯對受試者安全和權益的影響，監測差錯的能力。申辦者應聘請具備能力的醫學專家及時處理相關醫學問題，并聘用有資質的臨床藥理學家設計試驗方案和病例報告表，生物統計學家制定統計分析計劃、分析數據，臨床醫生撰寫中期、總結報告。

3.2 選擇研究者

為確保受試者安全和權益及臨床試驗質量，被選擇的研究者應經過培訓、有試驗經驗和足夠醫療資源。應向研究者提供試驗方案和最新版研究者手冊，并有足夠時間審議試驗方案和研究者手冊等資料。申辦者不僅要對研究者進行法規的培訓，也要培訓倫理、試驗技術、安全與質量管理。雖然2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》要求參加過3個以上臨床試驗[9]，沒特指藥物臨床試驗，研究者最好有I～IV期藥物臨床試驗的經驗。北京市藥品監督管理局和北京市衛生健康委員會2020年5月29日明確研究者應當具有高級職稱并參加過3個以上經國家藥品監管部門批準或備案的藥物臨床試驗[10]。

3.3 保障試驗用藥品

試驗藥物制備應符合臨床試驗用藥品的生產質量管理相關要求。申辦者向研究者提供試驗用藥品并確保其穩定性，負責評估其安全性。在獲倫理委員會同意和藥品監督管理部門許可或備案之前，不得提供試驗用藥品。也應及時送達試驗用藥品，以供受試者及時使用。在合法合規情況下，要確保只能藥等人，而不能人等藥，真正做到以受試者為中心。

3.4 告知受試者揭盲結果

應用受試者鑒認代碼以鑒別其全部臨床試驗數據。揭盲后應及時書面告知研究者有關受試者的試驗用藥品情況。因為試驗用藥物上市后，使用安慰劑的受試者可能繼續使用該試驗用藥物；對使用試驗用藥物而發生嚴重不良事件的受試者，要謹慎甚至避免再使用。

3.5 加強弱勢受試者的保護

在具備科學的試驗方案設計、完善的知情同意過程、有資質且經驗豐富的研究者以及條件完備的醫療機構的基礎上，以弱勢群體為受試者的藥物臨床試驗不應由于害怕承擔風險而被回避。新版GCP第二十三條對兒童參加臨床試驗的知情同意進行特殊規定，體現對兒童群體的特殊關注。2019年《中華人民共和國藥品管理法》第十六條明確，國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創新，優先審評審批兒童用藥品[2]，有助于保障兒童用藥的研發。

3.6 隱私權

申辦者應在試驗方案中明確保護受試者的關鍵數據和環節，監查計劃也應強調受試者權益的保護。申辦者要確保電子數據管理系統的安全性，未經授權的人員不能訪問。應使用受試者鑒認代碼以鑒別其全部臨床試驗數據，應明確查閱記錄的權限。應確認受試者以書面形式同意倫理委員會的審查者、稽查員、監查員等直接查閱其試驗原始記錄，這可在知情同意書中體現。

3.7 獨立的數據監查委員會

隨著我國新藥臨床試驗的不斷發展，數據監查委員會在試驗中的使用逐漸增多。原國家食品藥品監督管理總局的《國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)》(2015年)及國家藥品監督管理局藥品審評中心2019年9月發布的《臨床試驗數據監查委員會指導原則》(征求意見稿)對數據監查委員會均有提及[11]。獨立的數據監查委員會主要為了保障試驗數據的真實性，對于申辦者而言并非必須設立，可由申辦者內部機構行使該職責。新版GCP第三十六條提出申辦者可建立獨立的數據監查委員會以定期評價進展。獨立的數據監查委員會的作用和工作內容要根據不同的目的有所側重，如果以安全性監查為主，臨床專家要起主導作用。如果以有效性目的為主，統計專家要在前期制定好統計分析計劃，特別是提前終止臨床試驗的條件。有些試驗期望通過期中分析因無效而早期淘汰試驗組或終止試驗，一般在探索性試驗或適應性設計中探索階段采用。此外，獨立的數據監查委員會是獨立的、對結果需要保密的，不能把任何結果透露出去。

3.8 分析報告安全性信息

申辦者應當立即分析評估所有安全性相關信息，基于事實科學獨立地判斷其嚴重性、與試驗藥物的相關性、是否為預期事件等。應基于相關性依據謹慎地判斷，在無確切依據判斷無關時，傾向判為有關。若有不同于研究者的意見，特別是對研究者的判斷有降級的意見(如將相關事件判斷為不相關)，必須寫明理由。無法達成一致的相關性判斷時，任何不能排除與試驗藥物相關的判斷也應快速報告。申辦者應將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有研究者、倫理委員會和臨床試驗機構。申辦者應當向藥品監督管理部門和衛生健康主管部門報告可疑且非預期嚴重不良反應，但其具體部門和流程還有待確定。

申辦者提供研發期間安全性更新報告(development safety update report, DSUR)的責任，與2020年《藥品注冊管理辦法》第二十八條一致[9]，與ICH-E2F，即《研發期間安全性更新報告》要求接軌。申辦者提供的藥物研發期間安全性更新報告應當包括臨床試驗風險與獲益的評估，有關信息通報給所有研究者、倫理委員會和臨床試驗機構。研發期間安全性更新報告的主要目的是對報告周期內收集到的與在研藥物(無論上市與否)相關的安全性信息進行全面深入的年度回顧和評估。具體撰寫和交要求需參照ICH-E2F和國家藥品監督管理局藥品審評中心的《研發期間安全性更新報告要求及管理規定》(公開征求意見稿)[12]，原則上報告周期不超過一年。具體操作細節可參考《臨床試驗安全性報告工作指引(試行版)》。

3.9 免費藥品和檢測、補償/賠償

為受試者提供免費的試驗用藥品、與臨床試驗相關的檢測，應保證受試者的補償/賠償。補償/賠償的詳細內容應在必須提供給受試者的知情同意書或其他資料上體現，如可能獲得的補償；損害與試驗相關，可獲補償和治療。禁止檢測與試驗方案無關的生物樣本，并明確剩余標本的繼續保存或將來被使用等情況的知情同意。

4 小結

新版GCP主要基于滿足藥品研發新技術、解決既往監管發現的問題和接軌國際，有利于藥品研發行業發展，有助于提高我國藥物臨床試驗水平及與國際接軌。新版GCP有受試者保護、試驗數據電子化和規范審查等亮點，明確了倫理性高于科學性的基本原則，倫理原則要符合《赫爾辛基宣言》的要求。新版GCP的適用范圍為申請藥品注冊而進行的藥物臨床試驗，ICH E6 R2和2003版GCP適用于所有以人為對象的研究。新版GCP參照ICH-GCP制定，吸收了ICH E6 R2的大部分內容。新版GCP明確了藥物臨床試驗參與各方的職責，強調除倫理委員會之外，研究者和申辦者也是保護受試者的重要角色。基于我國國情更加細化和更加規范化，可行性和可操作性強。明確了研究者、申辦者在臨床試驗期間安全性信息報告的標準、路徑和要求。研究者向申辦者報告所有嚴重不良事件。申辦者對收集到的各類安全性信息進行分析評估，將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有參加臨床試驗的相關方。