碳酸鑭聯合碳酸鈣片對慢性腎功能不全高磷血癥患者鈣磷代謝的影響

黃敏，王楠，成水芹，李薛梅

高磷血癥是慢性腎功能不全(chronic renal insufficiency，CRI)常見并發癥，可導致患者繼發腎性骨病、甲狀旁腺功能亢進等病癥，影響預后[1]。碳酸鑭為磷結合劑，可在人體上消化道內解離，而后與磷酸鹽結合生成不溶性復合物，進而阻礙磷酸鹽的吸收，降低血磷濃度，是治療高磷血癥常用藥物[2-3]。人體鈣磷濃度維持著動態平衡，多數高磷血癥患者的血鈣濃度偏低，而血鈣濃度增高時腸內的鈣濃度也相應提升，這會抑制磷的吸收，故碳酸鈣片也可用于治療高磷血癥[4-5]。CRI患者的高磷血癥通常具有病情嚴重、難以糾正的特點，單獨應用碳酸鑭或碳酸鈣片對血磷濃度的降低效果有局限[6-7]。碳酸鑭聯合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥可能會有效降低患者的血磷濃度，同時恢復血鈣濃度，但目前能證實這一推測的研究較少。基于此，筆者觀察了碳酸鑭聯合碳酸鈣片對CRI高磷血癥患者鈣磷代謝的影響，旨在為該用藥方案在未來的應用提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月在解放軍東部戰區總醫院治療的70例CRI高磷血癥患者作為研究對象。(1)納入條件：①符合CRI的診斷標準[8]；②血磷濃度>1.61 mmol/L[9]；③近1個月未服用碳酸鑭與鈣制劑；④精神、智力、視聽功能等正常。(2)排除條件：①對所用藥物過敏；②合并心腦血管疾病、肝臟疾病或血液系統疾病；③合并惡性腫瘤；④合并傳染性疾病；⑤合并影響鈣磷代謝的疾病。依隨機數字表法將90例患者分為碳酸鑭組、碳酸鈣組和聯合組，每組30例。碳酸鑭組：男18例，女12例；年齡(55.26±5.65)歲，年齡范圍40～70歲；體質量(62.47±5.83)kg，體質量范圍45.4～80.5 kg；慢性腎小球腎炎12例，糖尿病腎病10例，慢性腎盂腎炎8例。碳酸鈣組：男15例，女15例；年齡(54.58±5.70)歲，年齡范圍38～71歲；體質量(63.04±5.11)kg，體質量范圍44.8～82.1 kg；慢性腎小球腎炎15例，糖尿病腎病8例，慢性腎盂腎炎7例。聯合組：男20例，女10例；年齡(55.43±5.74)歲，年齡范圍39～72歲；體質量(62.76±5.95)kg，體質量范圍44.5～81.6 kg；慢性腎小球腎炎14例，糖尿病腎病11例，慢性腎盂腎炎5例。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。本研究經院內醫學倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均接受常規治療，包括抗感染、維持水電解質平衡、維持酸堿平衡、控制血糖血壓、飲食干預等。在此基礎上，碳酸鑭組隨餐或餐后服用碳酸鑭咀嚼片(英國Hamol Limited，注冊證號H20171351，規格500 mg/片)，初始劑量750 mg/d，每2周調整1次每日劑量，每次調整250 mg，直至患者血磷濃度達到1.13～1.78 mmol/L[10]。碳酸鈣組餐后服用碳酸鈣片(珠海同源藥業，生產批號20171202，規格750 mg/片)，750 mg/次，2 次/d。聯合組碳酸鑭咀嚼片的用法用量同碳酸鑭組，碳酸鈣片的用法用量同碳酸鈣組。3組均持續治療12周。

1.3 觀察指標 (1)鈣磷代謝情況及血紅素氧化酶1(HO-1)水平：分別于治療前1 d與治療12周結束時，采患者靜脈血3 ml，以3 000 r/min(離心半徑r=13.5cm)的速率做離心處理，取上層清液，采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號AU5800)檢測血鈣、血磷濃度，采用酶聯免疫吸附法檢測HO-1水平。(2)頸動脈內膜增厚與鈣化斑塊形成情況：分別于治療前1 d與治療結束時，采用彩超機(江蘇佳華電子設備有限公司，型號JH-970)檢測患者頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)，IMT≥1.0 mm提示內膜增厚，IMT≥1.2 mm提示鈣化斑塊形成[11]。(3)不良反應發生率：記錄2組治療期間的不良反應，包括頭痛(患者自覺有頭痛感)、惡心(患者自覺有惡心感)、便秘(患者有便秘表現)、嘔吐(患者有嘔吐表現)等。不良反應發生率=(發生不良反應例數/總例數)×100%。

1.4 統計學處理 采用SPSS 24.0處理數據，對所有計量資料做Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的數據以均數±標準差(x±s)表示，多組間比較用單因素方差分析檢驗，組間兩兩比較用SNK-q檢驗；計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后患者鈣磷代謝情況及HO-1水平 治療結束時，碳酸鑭組血鈣濃度較治療前1 d降低、碳酸鈣組、聯合組的血鈣濃度較治療前1 d升高，3組血磷濃度及HO-1水平均較治療前1 d降低；3組血鈣濃度由高至低依次為碳酸鈣組、聯合組、碳酸鑭組，3組血磷濃度及HO-1水平由高至低依次為碳酸鈣組、碳酸鑭組、聯合組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 CRI高磷血癥患者不同方法治療前后鈣磷代謝情況及HO-1水平比較(x±s，每組n=30)

2.2 治療前后患者頸動脈內膜增厚與鈣化斑塊形成情況 治療結束時，碳酸鑭組頸動脈內膜增厚與鈣化斑塊形成占比無變化，其余2組占比較治療前1 d無顯著變化，差異無統計學意義(P>0.05)，治療前后3組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 CRI高磷血癥患者不同方法治療前后頸動脈內膜增厚與鈣化斑塊形成情況比較[例(%)]

2.3 治療期間不良反應發生率 3組治療期間頭痛、惡心、便秘、嘔吐的發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 CRI高磷血癥患者不同方法治療期間的不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

目前，國內CRI高磷血癥患者的血磷濃度控制狀況普遍不佳，而對聯合用藥方案的探索也成為了研究的重點方向[12]。碳酸鑭屬于磷結合劑，能有效降低人體的血磷濃度，改善慢性腎病患者的礦物質代謝與微炎癥狀態，進而改善患者預后[13]。碳酸鈣片也可降低人體的血磷濃度，雖然降磷效果弱于碳酸鑭，但碳酸鈣片可提升血鈣濃度，有助于改善高磷血癥伴低血鈣患者的鈣磷代謝[14-15]。

本研究采用碳酸鑭聯合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥，結果顯示：治療后碳酸鑭組血鈣濃度較治療前1 d降低，提示單用碳酸鑭會降低CRI高磷血癥患者的血鈣濃度。分析原因在于，甲狀旁腺激素(PTH)會增強人體對鈣的重吸收，而碳酸鑭可降低慢性腎病患者的PTH水平，繼而降低血鈣濃度[16-17]。本研究中，3組治療后血鈣濃度由高至低依次為碳酸鈣組、聯合組、碳酸鑭組，且3組血磷濃度由高至低依次為碳酸鈣組、碳酸鑭組、聯合組，提示碳酸鑭聯合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥患者的降磷效果最佳，而提升血鈣濃度的效果弱于單用碳酸鑭。由此可見，碳酸鑭聯合碳酸鈣片既能有效治療CRI高磷血癥，又不會提升患者發生高鈣血癥的風險，適用于高磷血癥嚴重但無需大量補鈣的CRI患者。

高磷血癥可使人體的血管平滑肌細胞出現細胞表型轉化，促進成骨樣細胞的生成，提升骨橋蛋白與堿性磷酸酶水平，還可抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達，最終引發血管鈣化[18]。頸動脈血管鈣化是CRI高磷血癥患者常見并發癥，會提升患者發生腦梗死風險，影響患者預后[19]。而HO-1對人體血管鈣化有抑制效果，血管鈣化進展會刺激HO-1分泌增多[20]。而本研究結果顯示，3組HO-1水平由高至低依次為碳酸鈣組、碳酸鑭組、聯合組，提示3種方案治療后均能抑制血管鈣化進程，以碳酸鑭聯合碳酸鈣效果最佳，但治療后碳酸鑭組頸動脈內膜增厚與鈣化斑塊形成的例數不變，其余2組占比與治療前比較無明顯差異，提示單獨或聯合應用碳酸鑭、碳酸鈣片治療CRI高磷血癥雖然有效改善了鈣磷代謝紊亂，但無法逆轉患者的頸動脈血管鈣化進程。因此，碳酸鑭聯合碳酸鈣治療CRI高磷血癥有助于預防頸動脈鈣化，但對于已發生頸動脈鈣化的患者，該方案僅能作為輔助治療手段。此外，本研究還發現3組治療期間不良反應的發生率相近，提示碳酸鑭聯合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥不會增加不良反應，用藥安全性較高。但需要注意的是，本研究仍有一定局限性：(1)本研究納入的病例較少，這可能會影響3組不良反應發生率的統計分析結果；(2)本研究觀察了治療12周結束時CRI高磷血癥患者的鈣磷代謝改善情況，但未對遠期療效進行觀察。因此，未來還需開展大樣本量、長隨訪時間的前瞻性研究，以進一步明確碳酸鑭聯合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥的遠期療效與安全性。

綜上所述，碳酸鑭聯合碳酸鈣片能明顯降低CRI高磷血癥患者的血磷濃度，同時能適度提升患者的血鈣濃度，進而有效改善患者的鈣磷代謝，適用于高磷血癥嚴重但無需大量補鈣的CRI患者，且用藥安全性高，但碳酸鑭聯合碳酸鈣片無法逆轉血管鈣化，因此僅能作為控制頸動脈鈣化的輔助治療。