往昔今昔：再談復治肺結核治療

馬艷 沈鑫 高微微

復治肺結核與初治肺結核相比，具有治療時間長、治療成功率較低及耐藥率更高的特點，在肺結核中占有較高比例。通過規律治療，復治肺結核患者治療成功率可達80%以上。但在臨床診療過程中，仍存在部分患者用藥不合理、患者治療依從性差及不規律治療等情況，導致病情惡化，產生耐藥或耐多藥，或進展為慢性結核病，成為耐藥肺結核傳播的重要來源。目前，復治肺結核已成為我國結核病防治工作的重點與難點，給終止結核病目標的實現帶來嚴峻挑戰。

復治肺結核疾病負擔高

世界衛生組織(World Health Organization，WHO)全球結核病報告顯示，2019 年各國登記并報告結核病患者749.5萬例，其中，新發及復發結核病患者約710.3萬例，復治患者約39.2萬例(復發患者除外)。復治登記報告的病例不同國家差異較大，通常在耐多藥結核病高負擔國家中所占比例較高[1]。此外，復治肺結核患者中發生耐藥的比例較初治肺結核患者更高。2019年，全球3.3%的新發結核病患者和17.7%的復治患者患耐多藥/耐利福平結核病(MDR/RR-TB)，復治肺結核患者中耐多藥患者比例高達50%。俄羅斯第四次抗結核藥物耐藥調查報告指出，新發患者及復治患者中耐多藥患者的比例分別為13%和48.6%[2]。烏克蘭第一次全國調查發現，新發患者和復治患者中耐多藥患者的比例分別為19.2%和40.7%[3]。巴基斯坦的一項研究表明，46.9%的復治患者對至少一種抗結核藥物耐藥，24.3%為耐多藥[4]。

2019年，我國登記的病原學陽性患者中復治患者為3.98萬例，占11.9%。此外，復治患者中MDR/RR-TB高達23%，高于初治肺結核患者中的比例(7.1%)[1]。1979年、1984—1985年、1990年、2000年我國結核病流行病學抽樣調查顯示，復治患者的耐藥率依次為61.8%、64.1%、41.1%、46.5%，均高于初治患者。2010 年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告顯示，復治患者對11種一線和二線抗結核藥品的任一耐藥率為38.5%[5]。馬艷等[6]研究表明，復治肺結核患者耐藥率為39.3%，既往治療2次及以上的患者發生耐藥的風險是治療1次的2.166倍，多次反復治療是復治肺結核患者發生耐藥的危險因素。黃曙海等[7]研究表明，接受過2次及以上治療的肺結核患者總耐藥率高。此外，復治本身也是患者發生耐藥的危險因素。因此，復治肺結核患者更易發生治療失敗；治療失敗與產生耐藥明顯相關，復治、耐藥及治療失敗相互影響，若不進行規范治療與管理，將進一步形成惡性循環。

復治肺結核治療方案的選擇應更多關注

1993年，WHO宣布全球處于結核病緊急狀態，并提出DOTS策略，其中，提出直接面視下的督導治療。1997年，WHO提出對于應用Ⅰ類治療方案(2H-R-E-Z/4H2-R2；H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)治療失敗的復治患者進行標準化短程復治方案，即Ⅱ類治療方案(3S-H-R-E-Z/5H2-R2-E2；S：鏈霉素)[8]。而Espinal等[9]對于Ⅰ類方案治療失敗再進行Ⅱ類方案治療的有效性提出了質疑。2003年，WHO提出對于復治肺結核患者基于其治療史，推薦標準化治療方案(Ⅱ類方案)，即：2H-R-Z-S-E/1H-R-Z-E/5H-R-E[10]。此方案的實施，對控制結核病起到了一定成效。然而，隨著藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)的逐步開展，以及耐藥結核病的流行，此方案的治療成功率相對較低，因此，該方案的實施及推廣受到了較多的質疑。在摩洛哥進行的一項針對WHO推薦的Ⅱ類治療方案療效的比較研究中，應用Ⅰ類治療方案治療失敗和治療不滿1個療程即中斷治療的患者中，應用Ⅱ類治療方案的復治肺結核患者的治療成功率分別為58.0%和51.4%[11]。來自烏干達的一項回顧性隊列研究表明，使用Ⅰ類治療方案的治療成功率為46%[12]。2006—2009年在格魯吉亞開展的應用Ⅱ類治療方案治療復治肺結核的研究顯示，治療成功率為52%～64%，總治療成功率為58%(3858/6683)[13]。此外，在土耳其開展的研究表明，應用Ⅱ類治療方案治療初治失敗及不規則治療肺結核患者的治愈率分別為52.2%和38.4%[14]。Ⅱ類治療方案對復治肺結核患者治療效果不理想，與復治患者中耐藥比例較高有關。來自伊朗的研究表明，應用Ⅰ類治療方案治療失敗或存在不規則治療史的患者，其耐多藥發生率分別為56%和55%[15]。因此，一些有能力開展藥敏試驗的國家開始對復治方案進行調整。Tabarsi等[15]對基于藥敏試驗的再治療策略和用修訂的Ⅱ類治療方案中間方案替代Ⅱ類治療方案可能改善Ⅰ類方案治療失敗和未確診的活動性、傳染性MDR-TB患者的臨床效果。這一戰略大大降低了MDR-TB診斷和治療延誤的比例。修訂后的方案治療MDR-TB和Ⅰ類治療方案治療失敗和不規則治療患者的成功率分別達到了62.2%和72%。在巴西，修訂后的復治方案應用于治療依從性好的患者的治愈率可達88%[16]。

我國的標準化復治方案為2H-R-E-Z-S/6H-R-E，即強化期2個月使用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素五聯治療，繼以6個月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇三聯鞏固期治療；或3H-R-E-Z-S/6H-R-E，2H3-R3-Z3-E3-S3/6H3-R3-E3[17]。該方案的治愈率曾達到90%以上[18]。隨著藥敏試驗的普及，耐藥結核病疫情的上升及我國結核分枝桿菌耐藥形式的轉變，我國學者近年對該方案進行了再評價，認為此方案治療復治肺結核已不盡合理[19-20]。戈啟萍等[21]對國內多中心的復治肺結核患者使用標準化復治化療方案治療后發現，藥物敏感的復治肺結核患者與多耐藥復治肺結核患者，其治愈率分別為94.3%和70.2%。范玉美等[22]研究發現，復治肺結核患者應用標準化化療方案的治療成功率及治愈率分別為74.9%和56.5%；吳哲淵等[23]研究發現，復治肺結核患者應用標準化化療方案的治療成功率為47.5%。近年來，我國學者對復治肺結核的治療新方案進行了初步探索，并取得了一定成效。沙巍等[24]對全國17家結核病防治機構的首次復治涂陽肺結核患者(542例)進行治療研究，各組患者結束治療后隨訪2年，比較新方案的療效、依從性、不良反應發生率和復發率。結果表明，包含對氨基水楊酸異煙肼(Pa)、利福布汀(Rfb)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星(Mfx)的短程化療方案治療首次復治肺結核患者的療效和安全性優于標準復治方案。梁爽等[25]應用抗結核固定劑量復合制劑聯合左氧氟沙星治療復治涂陽肺結核患者取得了較好的療效。Zhang等[26]開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗研究顯示，與標準化方案相比，中醫藥聯合標準化方案治療促進了復治肺結核患者病灶的吸收和痰菌陰轉率。杜建等[27]開展了一項不同化療方案對復治肺結核患者治療效果的多中心前瞻性隊列研究，結果表明優化后的復治肺結核的治療方案即高劑量方案和長療程方案的治療成功率分別為84.9%和73.5%，均高于標準化治療方案62.2%的治療成功率。

復治肺結核合理有效的治療新方案亟待探索

由于復治肺結核患者有較高的耐藥比例，因此，制定合理有效的方案，降低治療失敗率，是目前亟待解決的難題。WHO在2017年提出不再規定Ⅱ類方案(標準化方案)，指導方針主張逐步取消Ⅱ類方案，應根據藥敏試驗結果選擇治療方案。此外，《中國結核病預防控制工作技術規范》(2020年版)也指出活動性肺結核患者根據肺結核病情和耐藥情況采取不同的治療方案，分為利福平敏感肺結核(采用利福平敏感治療藥物和方案)和利福平耐藥肺結核(采用利福平耐藥治療藥物和方案)。然而，對于沒有能力開展藥敏試驗的國家和地區，復治肺結核治療方案應如何制定，則需要更多的探索。從治療患者和控制傳播的角度講，在治療過程中應注意復治肺結核患者的復治類型，需根據其不同的特征選擇合理的治療方案，同時應繼續深入開展研究復治類型與治療效果的關系。

盡管WHO和我國所推薦的標準化復治肺結核化療方案都曾經是一種經濟、高效的方案，也是治療復治肺結核患者的重要手段。但我國結核病防治策略在變化，社會和經濟在發展，對國際社會的承諾也在調整，加之耐藥態勢高居不下，因此，長期推行單一、無選擇的標準復治化療方案已不適應當前防治策略。盡管我國指南推薦的標準化方案仍然是大多數肺結核患者的首選，但同時也應考慮患者自身特點選擇合理的方案，如應盡可能進行藥敏試驗，選擇含4種以上敏感藥物組成的新方案；未獲藥敏試驗前或無藥敏試驗條件，需根據用藥史選擇可能的敏感藥物組成新方案；必要時可對免疫力低下患者加用免疫調節劑或中藥輔助治療，改善細胞免疫功能，增強化療療效，使部分患者痰菌陰轉，病灶吸收好轉；接受規范抗結核治療無效而反復排菌的患者應進行非結核分枝桿菌菌種鑒定、奴卡菌病鑒別、耐藥和抗結核藥物的血藥濃度等檢查，勿隨意歸為復治肺結核或MDR-TB。在復治肺結核治療過程中，對患者痰標本細菌學檢查的監測非常重要，特別是在治療的前2個月，即強化治療期間，應該每月常規對患者進行痰標本細菌學檢查。對于細菌學檢查仍為陽性的患者，應及時進行藥敏試驗，根據試驗結果及時調整化療方案。此外，還應加強對患者的管理，積極開展患者及其家屬的健康宣教，提高患者治療依從性，早期發現并發癥并及時處理，以進一步降低治療失敗的風險。未來，應進一步加大經費投入，開展有一定規模的前瞻性的復治化療新方案研究。