抗結核藥品導致嚴重骨髓抑制一例并文獻復習

劉鑫 郭樂 仵倩紅

骨髓抑制是抗結核藥品治療中經常發生的且嚴重的藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)，相關文獻報道發生率在3.3%～10%[1-4]。輕度骨髓抑制通過及時停藥及對癥治療后骨髓造血功能可恢復正常，但少數重度骨髓抑制的患者極易因出血、感染等導致嚴重的并發癥，甚至死亡。筆者通過對陜西省結核病防治院2020年收治的1例耐多藥結核病(MDR-TB)患者抗結核治療過程中產生的嚴重骨髓抑制導致死亡的臨床資料進行回顧性分析，了解其發生、發展規律，以期在結核病患者治療過程中能進行有針對性的預防，減輕骨髓抑制等嚴重不良反應的發生。

一、臨床資料

患者，女性，24歲，未婚。以“發現雙側頸部包塊1個月余”為主訴，于2020年1月19日入住我院治療，于入院前1個月(2019年12月18日)無誘因發現雙側頸部數枚腫大包塊，最大面積約3 cm×3 cm，質韌，活動度差，輕壓痛，無發熱、盜汗、乏力，無咳嗽、咳痰、咯血，無胸悶、心慌等癥狀，在當地醫院按“頸部淋巴結炎”給予抗感染(藥品名及劑量不詳)治療3 d，效果不佳，后包塊逐漸增大，患者到空軍軍醫大學附屬西京醫院行“右頸部包塊穿刺”活檢，病理報告為淋巴結結核(圖1，2)。患者為進一步治療來我院，門診以“雙側頸部淋巴結結核”診斷收治入院。發病以來，患者神志清楚，精神及食納欠佳、二便正常，體質量未減輕。既往身體健康，否認結核病病史及其接觸史，有卡介苗接種史，否認輸血史，無藥物及食物過敏史，無工業毒物、粉塵、放射性物質接觸史，無疫區、疫情、疫水接觸史，無吸煙史，無飲酒史。

圖1，2 淋巴結活檢顯示慢性肉芽腫性炎伴明顯壞死，抗酸染色陽性(HE ×100)，提示為結核分枝桿菌感染

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏94次/min，呼吸頻率21次/min，血壓110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質量42 kg，BMI為16.8。患者全身營養狀況差，皮膚黏膜無皮疹及出血點，雙側頸部Ⅱ、Ⅲ區可見數枚腫大淋巴結，局部淋巴結融合成團，邊界不清晰，大小約5 cm×5 cm，質韌，活動度差，表皮紅腫，局部破潰，流少量膿液。

入院時實驗室檢查：病理報告為右頸部淋巴結結核(圖1，2)。胸部CT：左肺下葉及右肺葉胸膜下結節灶。血常規：白細胞計數4.6×109/L[正常參考值(4～10)×109/L]，中性粒細胞計數2.5×109/L[正常參考值(2～7)×109/L]，嗜酸性粒細胞0.01(正常參考值0.005～0.01)，紅細胞計數3.71×1012/L[正常參考值(3.8～5.1)×1012/L]，血紅蛋白112 g/L(正常參考值115～150 g/L)，血小板計數238×109/L[正常參考值(109～361)×109/L]，總蛋白59 g/L(正常參考值60～82 g/L)，白蛋白30 g/L(正常參考值34～50 g/L)，白蛋白與球蛋白比值1.03(正常參考值1.2～2.3 g/L)，血尿素氮2.18 mmol/L(正常參考值2.5～6.5 mmol/L)，血肌酐40 μmol/L(正常參考值58～96 μmol/L)。結核抗體陰性，結核蛋白芯片LAM抗體陽性，結核感染T細胞斑點試驗陽性。

診療過程：患者入院后完善相關檢查，給予抗結核、保肝、手術等治療。各時間段治療情況見表1。

表1 患者住院期間血液系統異常時間點及相關診療過程

續表1

本例患者因外院淋巴穿刺病理確診頸部淋巴結結核收住入院，入院后給予3H-R-Z-E/12H-R初治抗結核方案。前4周即出現白細胞減少(2.5×109/L～3.8×109/L)，停用抗結核藥品，經升白細胞治療后恢復正常；第5周患者因感到關節疼痛及視力下降，調整抗結核治療方案為異煙肼(0.3 g/次，1次/d)和利福噴丁(0.6 g/次，2次/周)；第6、7周白細胞輕度減少，繼續行抗結核治療；第8周“粒系、巨核系細胞”突然下降近乎為0，隨后繼發感染性休克，經治療、搶救，患者最終死亡。血細胞下降的原因可能有：(1)抗結核藥品引起的骨髓抑制；(2)骨髓結核；(3)自身血液系統疾病；(4)過敏反應。患者入院后血細胞正常，從開始行抗結核藥品治療后第10天出現粒系細胞降低，暫停抗結核藥品后早期粒系細胞可恢復正常，隨著治療時間的增加，血細胞減少的程度及范圍逐漸增大(由粒細胞系擴大至紅細胞系及巨核系)，且很難糾正，說明血細胞的減少與抗結核藥品的使用劑量、療程呈正相關。此外，骨髓穿刺病理未見肉芽腫、肉芽腫壞死、原始幼稚細胞，故可排除骨髓結核及白血病的可能，因抗結核治療期間嗜酸性粒細胞未升高，且無過敏等現象，也排除過敏反應導致的骨髓抑制，綜合分析考慮為抗結核藥品引起的骨髓抑制是導致患者血細胞減少的主要原因。在抗結核治療期間全程使用的藥品為異煙肼、利福平或利福噴丁，而吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇僅在入院前3周使用，故考慮異煙肼、利福平、利福噴丁可能為引起骨髓抑制的主要藥品，不排除吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇的可能。患者的死因與骨髓重度抑制繼發感染性休克有關，本例患者的骨髓穿刺病理已排除骨髓結核導致骨髓抑制的可能，感染性休克期間除新發肺部磨玻璃陰影外(圖3～6)，全身未見結核表現，而痰涂片陰性基本也排除耐藥肺結核的可能，故排除耐多藥結核病引起患者死亡的可能。

圖3～6 患者胸部CT片(2020-03-16)，病灶部位呈新發磨玻璃狀陰影。圖3為右肺上葉前段；圖4為左肺下葉背段及右肺中葉外側段；圖5為雙肺下葉背段；圖6為左肺下葉內基底段及右肺下葉背段

二、文獻資料

筆者通過中國知網、萬方數據庫及PubMed數據庫，以“抗結核藥物”“骨髓抑制”“藥物不良反應”“血液系統異常”為中文關鍵詞，以“antitubercular agent”“rifampicin”“isoniazid”“myelosuppression”“leukopenia”“thrombocytopenia”為英文關鍵詞進行檢索。檢索到國內相關文獻45篇，國外相關文獻22篇，選取資料完整的9篇病例報告中的13例患者進行總結，具體情況見表2。其中男8例，女5例，年齡6～66歲，開始服用抗結核藥品后于3～103 d內發生骨髓抑制，其中白細胞減少5例，血小板減少5例，全血細胞減少3例，7例由利福平引起，1例由異煙肼和利福平引起，1例由異煙肼、利福平及鏈霉素引起，另外3例報道中未具體明確導致血細胞減少的藥品，11例患者經抗感染、給予重組人粒細胞刺激因子注射液、重組人血小板生成素注射液，口服升白細胞藥品、輸血等對癥治療后治愈，2例死亡。

表2 相關文獻中患者的臨床資料

三、討論

本例患者紅系、粒系、巨核系細胞下降趨勢大體分為3個階段，第一階段(第1～21天)，以紅細胞、血小板下降為主；第二階段(第29～33天)，紅細胞下降明顯；第三階段(第49～58天)，紅系、粒系、巨核系細胞嚴重下降，紅細胞、血小板趨向于零。前2個階段血細胞下降趨勢尚平緩，經停用抗結核藥品及給予升白細胞治療后血細胞恢復正常，第三階段血細胞下降趨勢陡然加劇，直至骨髓造血功能衰竭，此階段給予升白細胞、血小板治療無效。故該例患者骨髓抑制的前2個階段為急性骨髓抑制期，第三階段為長期骨髓損傷期[11]。該例患者因外院淋巴穿刺病理確診為頸部淋巴結結核，入院后前3周給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療，因血細胞降低且出現關節疼痛、丙氨酸氨基轉移酶輕度升高的表現，第37天后調整化療方案為異煙肼、利福平，全部化療期間異煙肼、利福平/利福噴丁均長期使用，故提示異煙肼、利福平/利福噴丁可能為引起骨髓抑制的主要藥品，吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇引起骨髓抑制可能性相對較小。

對于患者的死亡原因，因抗結核治療后出現重度骨髓抑制，引起全血細胞減少，其中異煙肼、利福平/利福噴丁引起骨髓抑制的可能性最大，因抗結核治療期間嗜酸性粒細胞未升高，且無過敏等現象，故不考慮過敏反應導致的骨髓抑制。發病機制主要考慮：前期因異煙肼、利福平/利福噴丁對骨髓造血干細胞的直接細胞毒性作用引起骨髓損傷抑制，導致骨髓呈低分化形態，各系細胞分化、成熟及釋放入血少，后因異煙肼、利福平/利福噴丁反復、長期使用引起藥物介導的免疫反應導致白細胞、血小板及紅細胞破壞。因白細胞、血小板、紅細胞嚴重降低導致感染性休克并發彌漫性血管內凝血，進而又加重血小板減少，從而形成惡性循環，導致消化道甚至顱內出血，繼而引起循環、呼吸衰竭死亡。此外，由于結核分枝桿菌藥物敏感性試驗周期長，患者在入院治療的第56天前一直給予經驗性一線抗結核治療方案，第56天結核分枝桿菌藥物敏感性試驗回報提示為耐多藥，因已出現嚴重骨髓抑制表現，無法進行有效抗結核治療，加之患者體弱，以上均可導致結核播散、結核感染加重，甚至患者死亡。

通過查閱相關文獻研究、總結不同患者的治療情況，認為抗結核藥品引起的骨髓抑制主要與相關藥物免疫反應、對骨髓的直接毒性抑制作用有關。其不良反應的高發階段為抗結核強化期(1～3個月)，因抗結核藥品多為聯合用藥，幾乎所有的抗結核藥品均可引起血液系統不良反應，通過病例討論分析，認為異煙肼和(或)利福霉素類是引起骨髓抑制的主要抗結核藥品。

抗結核藥品引起的骨髓抑制機制主要與藥物介導的免疫反應或直接骨髓細胞毒性作用相關。免疫方面：由利福平介導的免疫抑制反應的文獻較多，主要為：(1)當利福平與血漿高分子蛋白結合時，能促進抗體產生，然后與之形成復合物，非特異性的吸附在血小板膜上，造成血小板損傷，此復合物吸附在白細胞、紅細胞上，可致白細胞、紅細胞裂解，激活補體造成靶細胞損傷，從而導致白細胞、紅細胞、血小板減少。(2)RD-Ab(利福平依賴性抗體)與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa上的鈣離子依賴性抗原決定簇結合，從而抑制血小板聚集[1,3,9,11]。(3)利福平與膜糖蛋白非共價結合產生復合表位或誘導抗體特異性的構象變化，此外，RD-Ab附著在血栓細胞上并導致更多的破壞從而引起血小板減少。在對骨髓細胞毒性方面，主要為：(1)抗結核藥品對骨髓干細胞直接損傷抑制，使該階段骨髓呈低分化形態，紅系、粒系、巨核系細胞分化成熟少，釋放入血少。(2)對末梢血粒細胞的破壞[4,9]。

對于此例患者，由于之前對該疾病發病機制缺乏深刻了解，未使用糖皮質激素進行免疫干預治療及抗細胞毒性治療也是一個很大的遺憾，通過該病例提示，今后在抗結核治療期間應盡可能根據藥物敏感性試驗結果選用敏感藥物治療，定期復查血常規、肝腎功能、凝血功能及骨髓化驗等，如出現骨髓抑制時應立即停用抗結核藥品，可給予糖皮質激素、靜脈用丙種球蛋白、重組人粒細胞刺激因子注射液、重組人血小板生成素注射液等促白細胞、血小板釋放藥品，或通過抗感染、輸成分血或輸注同種異體臍血造血干細胞等措施積極治療，確保患者生命的安全。