PET-CT輔助診斷以全身多處肉芽腫為特征的結核病一例

劉新冰 程俊珺 向玲亞 以斯瑪 曲俊彥

目前臨床早期診斷結核病非常困難，主要根據患者的臨床表現、微生物學及影像學檢查綜合評估，雖然有多種檢測手段，但仍有部分患者漏診或誤診。最新研究表明，18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射計算機斷層顯像(PET)-CT對結核病診斷有較高的敏感度，能有效識別患病區域并指導進一步診斷及治療[1]。筆者現報道1例經18F-FDG PET-CT輔助診斷的結核病病例資料，并進行文獻復習和討論，為今后在臨床使用18F-FDG PET-CT協助診斷結核病提供參考。

臨床資料

患者，女，65歲，因“反復發熱3個月”于2020年4月5日就診于四川大學華西醫院感染科。患者于3個月前因“便秘”于當地醫院行腸鏡檢查，未提示明顯異常；當夜出現發熱，最高體溫39 ℃，偶有腹脹，無寒顫、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適。當地醫院查血常規：白細胞計數1.89×109/L、中性分葉核粒細胞百分比0.597、淋巴細胞百分比0.319、單核細胞百分比0.77；呼吸道病毒(甲型流感病毒、腺病毒、博卡病毒、鼻病毒等)、新型冠狀病毒核酸、腫瘤標志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、非小細肺癌抗原等)、輸血前全套檢查(乙型肝炎病毒、梅毒螺旋體、HIV等)、免疫相關檢查(抗核抗體、T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白等)等均未見明顯異常；胸部CT掃描示雙肺炎癥，雙側胸膜局限性增厚，少許積液。腹部超聲檢查示肝內膽管結石，脾臟增大；淺表淋巴結超聲檢查提示頸部、腋窩、腹股溝淋巴結增大，結構清晰，其中，鎖骨上淋巴結左側8 mm×4 mm，右側5 mm×3 mm。骨髓活檢細胞學、流式細胞學檢查均未見明顯異常，具體診斷不詳。先后予“莫西沙星、亞胺培南”抗感染治療，效果不佳，體溫仍波動于37 ℃～39 ℃。為求進一步診治，遂就診于我院急診科。2020年3月30日，急診胸部CT掃描示雙肺散在少許斑片、條索影，雙肺小結節，部分伴鈣化，炎癥可能性大；縱隔淋巴結增大。予“莫西沙星”抗感染治療后患者仍發熱，以“發熱原因待查；帶狀皰疹”收入感染科繼續治療。

患者既往身體一般，長期飲食不規律，有“胃炎”病史10年，自訴家中有親屬曾確診結核病。入院體格檢查：體溫37 ℃，脈搏103次/min，呼吸頻率20次/min，血壓92/63 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率103次/min，身高156 cm，體質量40 kg。神志清楚，慢性病容，體形消瘦，左側腰背部可見帶狀紅色丘疹，部分已結痂，觸痛明顯。頸部、腋窩、腹股溝淋巴結未觸及明顯腫大，雙肺聽診呼吸音增粗，未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢中度水腫，腦膜刺激征陰性，病理征陰性。患者入院后初步診斷：(1)發熱原因待查：感染？免疫系統疾病？(2)帶狀皰疹。入院后予“莫西沙星”抗感染，“阿昔洛韋”抗病毒治療。

實驗室檢查：血紅蛋白90 g/L，血小板計數146×109/L，白細胞計數2.85×109/L，血紅細胞沉降率30 mm/1 h，血清鐵蛋白 1319 ng/ml，白細胞介素2受體 2516 U/ml，降鈣素原 0.18 ng/ml，C反應蛋白 24.5 mg/L。抗核抗體[陽性(+)，1∶100]胞漿顆粒型、抗Ro-52抗體陽性，CD4/CD8比值為2.32。血輕鏈KAP(κ)/血輕鏈LAM(λ)比值：1.76，人體白細胞抗原HLA-B27陽性。多次血培養、真菌(G試驗、GM試驗)、病毒(巨細胞病毒、風疹病毒、單純皰疹病毒、EB病毒)、腫瘤標志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、非小細胞肺癌抗原、CA125、CA199、CA153、CA724)、寄生蟲抗體(華支睪吸蟲、包蟲病、瘧原蟲、血吸蟲、弓形蟲)、肺炎支原體、肺炎衣原體、布魯桿菌抗體均為陰性。γ干擾素釋放試驗(IGRA)(2020年4月14日)：陰性。胸部CT掃描示雙肺散在少許斑片、條索影，考慮炎癥。腹部增強CT掃描示膽囊結石伴急性膽囊炎，輕度腹膜炎征象，肝臟鈣化，肝內淋巴瘀滯，脾臟體積增大，腹主動脈旁淋巴結增大增多。頸部、腋窩、腹股溝淋巴結超聲檢查未見異常。踝、膝、肘、手關節超聲檢查見多處關節積液伴關節滑膜炎。干燥綜合征彩色多普勒超聲檢查見雙側頜下腺偏小，回聲欠均勻。上下肢動靜脈超聲檢查見雙側頭靜脈、貴要靜脈前臂段血栓。心臟彩色多普勒超聲檢查未見異常。肌電圖檢查見雙下肢周圍神經源性損害，感覺纖維受累，左脛前肌神經源性損害。骨髓穿刺(2020年4月14日)提示造血細胞增生活躍，“三系”均有，見多處肉芽腫。骨髓穿刺標本補充報告(2020年4月26日)抗酸染色(-)，過碘酸-雪夫(pexiodic acid-schiff，PAS)染色(-)，六胺銀染色(-)，實時熒光定量PCR未檢出結核分枝桿菌DNA片段。骨髓培養陰性。血液及骨髓二代測序未查見結核分枝桿菌。2020年4月22日血液標本復查IGRA陽性。

患者體溫仍反復升高，波動于37.5 ℃～38.5 ℃，伴乏力、納差、腹脹，無咳嗽、咳痰、腹痛等。結合患者骨髓穿刺標本涂片提示肉芽腫性炎，為進一步明確患者病灶累及部位及病灶性質，2020年4月24日完善18F-FDG PET-CT(圖1～5)，示雙肺、胸部淋巴結、骨髓及軟組織均提示肉芽腫性炎累及，脾臟增大伴糖代謝增高(考慮肉芽腫性炎累及或反應性改變)，雙腎改變傾向肉芽腫性炎累及，肝臟鈣化灶，膽囊炎，腹腔少量積液，右側上頜竇炎。根據患者PET-CT及骨髓穿刺結果提示全身肉芽腫性炎[2-4]，考慮結核分枝桿菌感染可能性大，給予診斷性抗結核治療(異煙肼0.3 g+利福噴丁0.6 g+乙胺丁醇0.75 g+吡嗪酰胺0.5 g)。

圖1～5 患者18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發射計算機斷層顯像(PET)-CT檢查影像。圖1為正面觀，箭頭提示縱隔淋巴結、脾臟、腎臟均為高代謝影；圖2為背面觀，箭頭提示雙腎高代謝影；圖3為側面觀， 箭頭提示胸部淋巴結、背部皮下軟組織高代謝影；圖4為橫斷面觀，箭頭提示胸部淋巴結、背部皮下軟組織高代謝影；圖5為橫斷面觀，箭頭提示脾臟高代謝影。高代謝影區域均考慮肉芽腫累及

因患者肉芽腫性炎全身累及，如為結核病，需考慮血行播散性肺結核。進一步完善檢查。2020年5月6日頭部MRI檢查見左側額葉及額頂葉交接區強化小結節，考慮“感染灶病變？轉移性病變待排查”。胸椎MRI檢查見脊髓多發強化小結節：考慮感染性病變，結核可能性大。2020年5月 12日復查胸部CT，示雙肺彌漫粟粒樣結節、斑片、條索影，考慮感染性病變可能；縱隔淋巴結增多，部分增大，縱隔及雙側肺門淋巴結鈣化。2020年5月7日纖維支氣管鏡檢查見肺部碳末沉積，陳舊性病灶。肺泡灌洗液涂片抗酸染色、TB-DNA檢查均陰性。2020年5月14日腰椎穿刺腦脊液常規檢查未見異常。腦脊液生化檢查：微量蛋白0.55 g/L，葡萄糖2.19 mmol/L，氯化物116 mmol/L，腦脊液抗酸染色、TB-DNA、GeneXpert MTB/RIF、隱球菌抗原檢測均陰性。期間多次送檢尿液，TB-DNA檢測均陰性。患者診斷性抗結核治療3周仍然發熱，精神、納差，發熱時伴全身多處關節、肌肉酸痛，較前無明顯改善。

2020年5月8日查體，發現背部新發皮下結節。2020年5月14日行背部皮下結節活檢，提示真皮膠原纖維增生，灶區見肉芽腫性炎，抗酸染色(-)，PAS(-)，六胺銀染色(-)，實時熒光定量PCR檢出結核分枝桿菌DNA片段，同時檢測結核分枝桿菌對異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氟喹諾酮類藥品耐藥基因均陰性。2020年5月23日尿液TB-DNA檢測可疑陽性，但因DNA片段濃度低，無法行耐藥基因檢測。

患者被確診為血行播散性肺結核，繼續抗結核治療3周后患者體溫高峰開始下降，于2020年6月4日帶藥出院。出院后繼續隨訪2個月，患者體溫已降至正常，不伴全身關節、肌肉酸痛癥狀，當地醫院復查胸部CT示雙肺紋理清晰，多發小結節影，大小不等、分布不均，右肺上葉和下葉見斑片狀模糊影。

討 論

結核病可累及許多臟器，以肺部受累最為常見，病理特征為滲出、干酪樣壞死以及其他增殖性組織反應。由于結核分枝桿菌發病隱匿，相當一部分患者難以獲得病原學診斷依據而被誤診或漏診。傳統的結核病影像學檢查為CT和X線攝片，對于中樞神經系統或椎體結核需要選擇MRI[5]，但其檢查結果均缺乏特異性。隨著18F-FDG PET-CT在臨床應用的逐漸增加，其對于結核病的診斷能力也在逐步被認可[1]。18F-FDG是一種放射性標記的葡萄糖類似物，由于腫瘤細胞表現出的高代謝性，已成功作為腫瘤患者的全身影像學檢查。對于由結核分枝桿菌感染等因素引起的肉芽腫性炎癥性疾病，因肉芽腫由巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和成纖維細胞等組成，其中，巨噬細胞和淋巴細胞的代謝需求增加，期間葡萄糖攝取量和糖酵解活動增強，這一機制使18F-FDG PET-CT在結核病和其他肉芽腫性疾病的影像學檢查中也發揮出重要作用[6-7]。與傳統的單部位影像學檢查相比，18F-FDG PET-CT作為全身性檢查不僅能夠對結核病常累及的肺部進行評估，同時也能夠對肝臟、脾臟等腹腔臟器及骨骼等進行整體評估。這對于結核分枝桿菌感染的分期和定位有明顯的優勢[8-9]。同時，18F-FDG PET-CT可評估抗結核治療的反應性，尤其是對于耐藥結核病實施的二線抗結核方案或替代治療方案，其評估的可靠性已得到證實[10]。

在本例患者診療過程中，完善18F-FDG PET-CT前曾多次于院外及本院行胸部CT檢查，僅提示雙肺散在少許斑片、條索影等炎癥改變。而18F-FDG PET-CT檢查提示為肉芽腫性炎，彌散性分布，全身多處累及。對于常見腫瘤或并發腫瘤轉移的患者進行PET-CT檢查時，均可發現局部高代謝影，提示腫瘤原發病灶區域，以及并發轉移區域。但此例患者PET-CT影像改變未發現某處局部高代謝區域，表現為彌散分布的高代謝影，也不同于肺隱球菌病等疾病常以孤立病灶為疾病原發灶。對于影像學檢查提示的全身多發的高代謝肉芽腫性炎，常見病因為慢性細菌感染如結核分枝桿菌、麻風桿菌、傷寒桿菌，還可見于真菌感染如隱球菌，莢膜組織胞漿菌等感染，螺旋體感染，寄生蟲病和結節病等[2,11]。結合患者既往結核病接觸史、臨床癥狀及實驗室檢查結果，以及我國為結核病高負擔國家，故高度疑診為血行播散性肺結核，對其進行診斷性抗結核治療，并以此為線索，繼續搜索結核病依據。根據患者背部皮膚活檢病理結果提示真皮膠原纖維增生，灶區見肉芽腫性炎，實時熒光定量PCR檢出結核分枝桿菌DNA片段，最終明確診斷。由于結核病的病理特征主要為滲出、增生和壞死，當以滲出和增生為主要表現時，PET-CT亦將體現其病灶區域高代謝性，相反若以壞死為主則表現為低代謝性。以結核球為例，其中心常為干酪樣壞死，壞死周邊圍繞類上皮細胞及散在的朗格漢斯巨細胞，結節的外側為淋巴細胞及少量反應性增生的纖維母細胞，其PET-CT的表現應該是中心低代謝性并有周圍高代謝性光環圍繞，但這只是一種基于理論的假設，需要進一步的臨床實踐加以驗證。同時，結核病的病理變化常混雜存在，在不同階段，多以某種病理改變為主，并相互轉化[12]。

18F-FDG PET-CT在結核病的診斷應用過程中也存在一定的不足。首先，由于細胞對18F-FDG的攝取缺乏特異性，限制該檢查在結核病、肉芽腫性炎疾病與腫瘤疾病之間的鑒別，雖然目前已有研究指出18F-FDG PET-CT在鑒別結核病與腫瘤的價值[13-14]，但仍需要更多的臨床影像學資料對比分析匯總來解決這一局限性，或開發使用特異性的示蹤劑來進行區別。另外，由于結核病患者的體內代謝活躍程度不同，對于葡萄糖類似物的攝取也呈現不同的狀態，表現在18F-FDG PET-CT檢查的成像上差異較大，需要進一步研究進行對比鑒別分析。其次，由于目前國內18F-FDG PET-CT檢查資源的相對匱乏，以及檢查費用較為昂貴，即使有較多的患者資源，也很難形成普遍性的檢查方式。再次，雖然國外已有較多文獻支持18F-FDG PET-CT對于結核病的診斷價值，但國內尚缺乏大型的隨機對照臨床試驗證實其可靠性。

綜上所述，在使用18F-FDG PET-CT協助診療過程中，對于彌散分布的高代謝影，考慮累及全身的肉芽腫性炎疾病，需高度懷疑血行播散性肺結核，但對于孤立的高代謝影，需謹慎排除原發性腫瘤的可能。在未來結核病的診治過程中，18F-FDG PET-CT有望發揮更大的影像學價值，不僅在結核病的早期診治與鑒別診斷方面，在評估結核病的治療效果方面同樣顯示出極大的潛力，需要不斷探索。