經支氣管鏡冷凍治療氣管支氣管結核的有效性及安全性的Meta 分析

陳 焱，李 鑫，江瑾玥

（重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，重慶 400016）

氣管支氣管結核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是肺結核的一種特殊類型，是結核分枝桿菌侵襲氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜而引起的結核病[1]。TBTB 的臨床表現不典型，可表現為刺激性劇烈咳嗽、咳痰、咯血、喘息，嚴重時出現活動后呼吸困難等癥狀，疾病后期形成支氣管狹窄，甚至出現肺不張、肺毀損[2]。氣管支氣管結核發生率逐年上升，有研究表明[3]，肺結核患者合并氣管支氣管結核的概率高達10%～40%。此外氣管支氣管結核發病隱匿，并具有較強的傳染性，臨床診治困難且容易漏診[4]。冷凍治療是利用低溫對活體組織的破壞作用[5]，一是制冷物質和冷凍器械產生的超低溫，使局部結核肉芽腫組織及結核分枝桿菌菌體因組織細胞內的水分子迅速結晶成冰，從而細胞停止分裂并溶解壞死，二是引起局部血流停止及微血栓形成等慢性病理過程而壞死[6]。冷凍治療的優勢在于能明顯減輕瘢痕組織增生，改善膠原的合成，使瘢痕性成纖維細胞向正常的成纖維細胞分化。此外，黏膜和肉芽組織的含水量較高，對冷凍治療特別敏感[7]。目前我國冷凍治療應用于氣管支氣管結核的臨床研究較多，但研究的干預方式、干預次數、干預周期等存在差異，并且單個研究的樣本量小，因此本研究按Cochrane 協作網的系統評價方法，對冷凍治療應用于氣管支氣管結核的有效性與安全性進行Meta 分析，以期為冷凍治療在氣管支氣管結核中的應用提供循證醫學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：冷凍治療氣管支氣管結核的隨機對照研究；②研究對象：均符合《氣管支氣管結核診斷和治療指南（試行）》中關于氣管支氣管結核的診斷標準[1]；③干預措施：試驗組在常規抗結核藥物治療基礎上，予以經支氣管鏡下冷凍治療，包括冷凍凍融和冷凍凍切，可聯合清理壞死及其他給藥方式；對照組僅常規抗結核藥物治療，包括霧化吸入給藥、氣管鏡下局部給藥等方式；④結局指標：? 臨床療效：顯效：患者的臨床癥狀緩解，支氣管腔內的病灶徹底清除，管腔通暢，黏膜光滑；有效：臨床癥狀部分改善，支氣管仍有充血水腫但支氣管管腔狹窄較前減輕；無效：臨床癥狀無改善，支氣管病變很少吸收或無吸收，局部病變無改善，總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%；? 痰菌轉陰率：連續3次抗酸桿菌涂片檢查陰性認為已由陽性轉陰性，痰菌轉陰率=陰性/總例數×100%。

1.1.2 排除標準 ①重復文獻；②無法準確提取數據的研究；③研究方法、數據資料明顯錯誤的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國知網、維普、萬方、中國生物文獻數據庫、PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、Web of Science，收集從建庫至2020 年2 月24 日關于冷凍治療氣管支氣管結核的隨機對照研究。檢索語種包括中文和英文。檢索采用主題詞和自由詞相結合。中文檢索詞包括：氣管支氣管結核、支氣管結核、氣管結核、內膜結核、冷凍。英文檢索詞包括：tracheobronchial tuberculosis、endobronchial tuberculosis、cryotherapy、cold therapy、cryoablation、cryosurgery。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或由第3 名研究者協助判斷。提取資料包括作者、發表年份、樣本量、性別、年齡、干預措施、隨訪時間及結局指標。

1.4 質量評價 采用Cochrane 手冊推薦的針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價：①隨機方法是否正確；②分配是否隱藏；③對受試者和研究者是否采用盲法；④結果數據的完整性；⑤是否有選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。由兩位評價員獨立進行，并交叉核對結果，如遇分歧，討論解決。

1.5 統計學分析 采用RevMan 5.3 統計軟件進行異質性和敏感性分析，因結局指標均為二分類變量，故采用RR為效應指標，各效應量均給出點估計值及95%CI。納入研究的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），并結合I2統計量進行評價。若異質性檢驗結果I2＜50%，則采用固定效應模型進行Meta 分析；若異質性檢驗結果I2≥50%，則說明各研究結果間存在統計異質性，需進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床和方法學異質性后，采用隨機效應模型進行Meta 分析。分析偏倚對某一指標的影響時采用敏感性分析，依次剔除單個研究后重新進行Meta 分析，估計綜合效應大小。發表偏倚通過繪制漏斗圖進行判斷。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 計算機檢索共得到805 篇文獻。按納入和排除標準進行初篩和全文篩選后，最終納入13 個RCT，共1298 例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質量評價 納入的13 個研究中，5 個使用隨機數字表法，1 個使用區組隨機分組法，1 個使用隨機平行分組法，6 個僅提及隨機未具體描述方法。所有研究均未描述分配隱藏方法及盲法，無選擇性報告偏倚，數據完整性較好。

2.3 納入文獻的基本情況 13 個研究均為中文文獻，時間為2015～2019 年，納入研究基本特征見表1。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 總有效率 共納入10 個研究，1018 例患者。研究間無異質性（P=0.51，I2=0），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示冷凍治療在氣管支氣管結核治療的總有效率方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

2.4.2 痰菌轉陰率 共納入7 個研究，748 例患者。研究間有異質性（P=0.001，I2=73%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示冷凍治療在氣管支氣管結核治療的痰菌轉陰率方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3。

2.4.3 不良反應 共有4 篇文獻對不良反應進行了報道，其中蘭翔等[13]研究中觀察組出現1 例出血，1 例氣管壁穿孔；對照組出現3 例結核病灶播散、2 例血氧飽和度降低、1 例氣管壁穿孔。劉軍等[14]研究中觀察組出現2 例出血、4 例發熱、1 例氣胸；對照組出現10 例出血、11 例發熱、8 例氣胸。劉榮奎等[16]研究中觀察組出現3 例出血、2 例胸痛、1 例呼吸困難；對照組出現2 例出血、3 例胸痛。杜江渝等[9]研究中觀察組出現1 例出血、3 例胸痛；對照組出現2 例出血、1例胸痛，6 例一過性氧飽和度下降。研究間無異質性（P=0.14，I2=45%），采用固定效應模型Meta 分析，結果顯示冷凍治療氣管支氣管結核不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖4。

2.5 敏感性分析 對痰菌轉陰率這一指標進行敏感性分析，剔除杜江渝等[9]研究后，異質性消除，對其余研究采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示與剔除前結果的總體趨勢一致[RR=1.40，95%CI=（1.22，1.61），P＜0.05]。

2.6 發表偏倚分析 對納入總有效率比較的10 個研究進行文獻偏倚分析，以試驗組與對照組療效的效應量RR為橫坐標，研究樣本量為縱坐標繪出漏斗圖，圖中對稱軸左右研究數基本相等，且大致呈漏斗型分布，納入文獻的發表偏倚不大，見圖5。

表1 納入文獻的基本情況

3 討論

氣管支氣管結核分為Ⅰ型（炎癥浸潤型）、Ⅱ型（潰瘍壞死型）、Ⅲ型（肉芽增殖型）、Ⅳ型（瘢痕狹窄型）、Ⅴ型（管壁軟化型）、Ⅵ型（淋巴結瘺型）[4，21]。氣管支氣管不同于肺結核，因支氣管壁的結構的損傷，常規的抗結核藥物治療難以直達病灶，故療程長，且易發展為支氣管狹窄，嚴重影響患者的生活質量[22]。

圖2 冷凍治療與常規抗結核化療的總有效率森林圖

圖3 冷凍治療與常規抗結核化療的痰菌轉陰率森林圖

圖4 冷凍治療與常規抗結核化療的不良反應森林圖

圖5 發表偏移-漏斗圖

冷凍治療的原理是反復制冷-復溫循環，使增殖的肉芽組織內血流終止及血栓形成，導致肉芽組織生長中斷，具有安全、可保持氣道結構完整、不破壞軟骨、黏膜可再生、并發癥少等優點[23]。研究報道[24]，冷凍治療創口的修復比較合乎生理要求，很少引起組織缺損等不良反應，極少引起組織變形和機能障礙。冷凍治療氣管支氣管結核雖然起效相對較慢，但是療效明確，且遠期效果好。有研究顯示[13]，冷凍術有利于提高臨床治療療效。本研究結果發現，冷凍治療氣管支氣管結核的總有效率及痰菌轉陰率均優于常規抗結核化療，不良反應發生率低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。我國為結核大國，目前對于冷凍治療應用于氣管支氣管結核的隨機對照研究很多，但多中心大樣本研究較少，故本次研究通過Meta 分析進行整合，擴大研究樣本量，以提高檢驗效能。本Meta 分析不足之處在于僅納入中文語種文獻，結論推及更適用于中國地區。由于冷凍治療實踐的特殊性，不可能做到研究對象和干預者的雙盲。此外納入的研究樣本量較小且質量總體偏低，可能存在發表性偏倚、測量偏倚及實施偏倚，因而本研究的證據等級不高。今后的臨床研究應注意采用充分的隨機方法，報告失訪情況，以減少各種偏倚。

綜上所述，經支氣管鏡冷凍治療在總有效率、痰菌轉陰率及降低不良反應方面優于常規抗結核藥物治療。但研究可能存在發表偏倚和實施偏倚，有待于臨床開展多中心的大規模隨機對照試驗研究進一步證實。