米多君、屈昔多巴及溴吡斯的明對體位性低血壓患者的影響

葉力文，陳慶偉，鄧 瑋，吳志勤，柯大智

（重慶醫科大學附屬第二醫院全科醫學科，重慶 400000）

體位性低血壓（postural hypotension）是常見的臨床問題，20 世紀初醫學上就發現了體位性低血壓[1]。典型的體位型低血壓為在站立或頭向上傾斜60 °后3 min 內收縮壓持續降低至少20 mmHg 或舒張壓持續降低至少10 mmHg，有或無癥狀再現[2]。未經選擇的社區居民的患病率在9%～34%[3]。體位性低血壓會增加腦血管和心腦血管的發病率和死亡率[4]。根據一項由中國疾病預防控制中心營養與健康所的文獻報道[5]，2002 年抽查中國成年居民共計147,488 人，低血壓總患病率為3.0%。主要治療藥物包括屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明。米多君是一種腎上腺素前體藥，能增加血管阻力和血壓[6]。屈昔多巴也是一種腎上腺素前體藥，可轉化為兒茶酚胺去甲腎上腺素[7]。溴吡斯的明作為可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，可升高直立位血壓[8]。有薈萃分析[9]報告了屈昔多巴和米多君的療效結果。然而，溴吡斯的明對立位收縮壓和仰臥高血壓風險的相對影響尚不清楚。故需進一步分析數據，完善混合治療比較網狀薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索萬方數據庫、中國知網數據庫、PubMed、Embase 數據庫和https://clinicaltrials.gov/網站中關于口服藥物治療低血壓的實驗研究。檢索詞包括：“體位性低血壓”“米多君”“曲昔多巴”“溴吡斯的明”“midodrine”“droxidopa”“Pyridostigmine”“orthostatic hypotension”。適當檢索綜述文章、系統綜述和原始檢索研究的參考文獻表，以確定數據庫搜索可能遺漏的研究。最后檢索日期為2020 年10 月10 日。

1.2 納入及排除標準 根據文章的標題和摘要內容篩選可能納入的文獻。再搜索相關論文全文，進一步評估論文情況。本研究共納入7 個評估口服藥物治療體位性低血壓的研究，涉及屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明三種治療藥物。納入標準：①隨機、對照設計；②體位性低血壓研究人群；③至少隨訪1 周立位血壓情況。排除標準：①因透析引起的血壓降低；②只提供立位收縮壓柱狀圖或線條圖，而未提供具體數值的研究。

1.3 資料提取和質量評價 將符合上述標準的文獻選為納入文獻，確定入選資格后，獨立從相關發表文章中提取數據。提取數據包括：①研究特征、患者特征和結果；②立位收縮壓的平均變化作為主要結果；③報告仰臥位高血壓事件數作為次要結果。

1.4 統計學分析 采用Rversion 3.6.1 軟件進行配對Meta 分析，使用R、GeMTC 和STATA 軟件實現連續變量的網狀Meta 分析。對于連續性變量使用均數差及其95%可信區間為統計量。使用I2進行異質性檢驗，I2＜25%為輕度異質性，I2在25%～50%為中度異質性，I2＞50%為高度異質性[10]。如各研究結果異質性為輕度或中度，則采用固定效應模型進行合并分析；若研究結果異質性高，則采用隨機效應模型進行分析。本研究結合了的直接比較和間接比較證據，為所有相關治療提供估計的最大統計效率[11]。基于貝葉斯模型聯合使用GeMTC 軟件（0.14.3 版），JAGS軟件（4.2.0 版）和R 軟件（3.4.1 版）軟件制作網狀Meta 分析。通過繪制網狀關系圖呈現不同干預措施間直接比較的情況。采用排名概率來評估藥物升高血壓的能力[12]，并繪制等級概率圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到4012 篇關于屈昔多巴、米多君和溴比斯的明的文章，通過標題和摘要排除1240 篇論文，通過閱讀全文排除無關文獻75 篇，篩選后總共8 個臨床研究符合入選標準，共有837例患者，見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程圖

2.2 納入研究患者的臨床特點 納入研究患者的臨床特點見表1。納入研究均為隨機對照臨床研究，共涉及屈昔多巴、米多君、溴吡斯的明三種升血壓藥物。米多君2.5 mg 組有49 例患者，米多君5 mg 組有19 例患者，米多君10 mg 組有100 例患者，屈昔多巴組有263 例患者，溴吡斯的明組有32 例患者，安慰劑組有374 例患者，見圖2。

2.3 升血壓藥物對立位收縮壓的影響 本研究共納入8 個臨床研究，包括6 個研究組，涉及3 種升血壓藥物。經過多次迭代，收斂圖結果提示各個藥物收斂性好，符合進一步數據分析標準（圖3）。屈昔多巴組（6.30，0.91～12.00，P＜0.05）、米多君 10 mg 組（18.00，11.00～25，P＜0.05）與安慰劑相比，均可升高患者立位血壓（表2）。米多君10 mg 組分別與米多君2.5 mg 組（13.00，3.30～22.00，P＜0.05）、米多君5 mg組（18.00，8.20～27.00，P＜0.05）、屈昔多巴組（12.00，2.50～21.00，P＜0.05）比較，可升高立位收縮壓，差異有統計學意義（P＜0.05）。其余各組收縮壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。各組藥物升高立位收縮壓的排名概率見圖4。

表1 納入研究患者的臨床特點

表1 （續）

圖2 各種抗高血壓藥物升高血壓的研究關系網狀圖

2.4 升血壓藥物產生臥位高血壓事件風險 米多君10 mg 組臥位高血壓風險高于對照組（OR：26.00，95%CI：1.80～1500.00，P＜0.05），屈昔多巴與對照組發生臥位高血壓的風險比較，差異無統計學意義（OR：1.30，95%CI：0.25～6.70，P＞0.05）。米多君10 mg組和溴吡斯的明組增加臥位高血壓概率的排名靠前，安慰劑增加臥位高血壓概率的排名靠后（圖5）。

3 討論

圖3 納入研究的臨床研究收斂圖

表2 各種升血壓藥物對患者影響的比較

圖4 各升壓藥物降低立位收縮壓效果排名概率圖

圖5 各升壓藥物增加臥位高血壓的風險概率排名

屈昔多巴是一種去甲腎上腺素前藥。屈昔多巴通過L-芳香族氨基酸脫羧酶轉化為去甲腎上腺素，從而升高血壓[21]。對臨床試驗數據的綜合分析表明，屈昔多巴治療的立位低血壓，能顯著改善患者因體位性低血壓引起的頭暈、昏厥、視覺障礙、虛弱和疲勞等臨床癥狀及行走活動的能力[15]。米多君是一種α1激動劑，它通過激活血管α-腎上腺素能受體、增加血管張力，從而升高血壓[22]。在臨床試驗中[13]，米多君組與安慰劑組患者相比，立位收縮壓和舒張壓均呈劑量依賴性。米多君在站立和仰臥位時收縮壓升高的程度相似[18]。因此，米多君治療可誘發或加重仰臥位高血壓。此外，米多君常見不良反應還包括頭皮感覺異常、瘙癢以及尿潴留[18]。溴吡斯的明是一種膽堿酯酶的活性抑制劑，通過抑制突觸縫隙中的膽堿酯酶，減少乙酰膽堿降解，從而增加交感神經作用。處于站立姿勢時，對交感神經影響更大，從而主要增加直立位血壓，而不加重仰臥位高血壓，溴吡斯的明對交感神經有儲備功能患者可能更有效。對于患有嚴重體位性低血壓的患者影響較小。目前將該藥物用于體位性低血壓暫未獲得批準，為超說明書使用。主要副作用為胃腸道反應，包括腹部痙攣、惡心和腹瀉[23]。

本網狀Meta 分析包括8 項隨機對照試驗，分析837 名接受屈昔多巴、米多君、溴吡斯的明或安慰劑的患者。我們的貝葉斯分析的結果在內部和外部都得到了很好的驗證。僅從設計良好的隨機對照試驗中獲取數據，符合本文研究中，共涉及了屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明三種藥物。由于米多君藥物每次口服劑量有2.5 mg、5 mg 和10 mg 三種方案，為了計算結果的精確性，故將這三種治療方案分開計算。本研究采用隨機效應模型計算數據。對于貝葉斯間接處理分析，多次重復模擬和使用偏差信息準則進行收斂性評估都證實了結果的準確性。在本次研究中發現，與安慰劑相比，米多君10 mg 組和屈昔多巴組與安慰劑比較可升高立位收縮壓。米多君10 mg組與屈昔多巴組、米多君2.5 mg 組、米多君5 mg 組比較，米多君10 mg 組立位收縮壓較高。其中在臥位高血壓方面，米多君2.5 mg 組、米多君5 mg 組及溴吡斯的明組無直接及間接比較的研究。根據升高血壓藥物對臥位高血壓發生風險的計算結果，米多君10 mg 組比對照組發生臥位高血壓風險高。而屈昔多巴與對照組發生臥位高血壓的風險無顯著差異。

綜上所述，米多君10 mg 組能升高立位收縮壓，但會增加臥位高血壓風險，而屈昔多巴能升高立位收縮壓，卻不增加臥位高血壓的風險。米多君2.5 mg組與米多君5 mg 組升高立位收縮壓能力較米多君10 mg 組弱，對臥位高血壓風險影響尚不明確。本研究仍存在一定局限性，與藥物治療體位型低血壓相關的隨機對照研究較少，仍需更多大型臨床研究支持，且部分臨床研究關于臥位高血壓的記錄數據不夠清楚，影響了相關藥物副作用的評估。