環(huán)孢素A 聯(lián)合司坦唑醇治療慢性再生障礙性貧血的療效評(píng)價(jià)

曹俊青

（信陽(yáng)市第二中醫(yī)院，河南信陽(yáng)464000）

再生障礙性貧血指不同因素與機(jī)制所引發(fā)骨髓造血功能衰竭，主要特點(diǎn)為骨髓造血細(xì)胞與外周血全血細(xì)胞減少，多表現(xiàn)為貧血、感染等，臨床根據(jù)疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)將其分為急性、慢性，其中慢性再生障礙性貧血（Chronic aplastic anemia，CAA）約占疾病總數(shù)80%[1]。CAA 伴隨疾病進(jìn)展，治療難度越大，患者預(yù)后越差。目前臨床多采用骨髓抑制、免疫抑制治療，其中司坦唑醇作為蛋白同化類固醇類藥物，為治療CAA 常用藥物，但因單藥使用易造成不良反應(yīng)出現(xiàn)，影響患者治療效果[2]。而環(huán)孢素A 作為鈣神經(jīng)蛋白抑制劑，可破壞T 細(xì)胞活化因子活性，阻斷參與排斥反應(yīng)的體液與細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制作用。因此，本研究探討環(huán)孢素A 聯(lián)合司坦唑醇對(duì)CAA 外周血象、療效等方面的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2018 年5 月至2020 年5 月選取我院收治的CAA 患者96 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診為CAA；病情穩(wěn)定；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要器官功能嚴(yán)重不全；嚴(yán)重出血或感染；骨髓纖維化、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等全細(xì)胞降低疾病；嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性障礙；對(duì)本研究藥物過敏者。按照電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組與實(shí)驗(yàn)組，各48 例。常規(guī)組男30 例，女18 例；年齡21～70 歲，平均（45.61±12.13）歲；病程3 個(gè)月～10 年，平均（4.69±1.53）年。實(shí)驗(yàn)組男27例，女21 例；年齡22～68 歲，平均（44.92±10.84）歲；病程2 個(gè)月～11 年，平均（5.04±1.26）年，兩組基線資料（性別、年齡、病程）均衡可比（P＞0.05）。

1.2 方法：常規(guī)組：給予司坦唑醇，口服，2mg/次，3次/d。實(shí)驗(yàn)組：在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予環(huán)孢素A，口服，3～5mg/（kg·d），2 次/d，兩次服藥時(shí)間≥12h，藥物濃度根據(jù)患者具體情況給予調(diào)整。兩組均治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)：①療效；②治療前后兩組外周血象[血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、白細(xì)胞（WBC）]；③治療前后兩組血清炎癥因子[干擾素-g（IFN-g）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）]；④不良反應(yīng)（血壓升高、肝功能損傷、毛發(fā)增生、牙齦增生）。

1.4 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法：①療效：臨床控制（貧血、出血等臨床癥狀消失，WBC 計(jì)數(shù)＞4×109/L，PLT計(jì)數(shù)＞100×109/L）、顯效（貧血、出血等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，WBC 計(jì)數(shù)介于3.5×109/L～4×109/L）、有效[貧血、出血等臨床癥狀有所緩解，WBC 計(jì)數(shù)介于3.0×109/L～3.5×109/L（不包含3.0×109/L）]、無效（典型癥狀無變化或改善）。臨床控制、顯效、有效計(jì)入總有效率；②外周血象：治療前后抽取患者靜脈血3mL，使用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)患者Hb、PLT、WBC；③血清炎癥因子：使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IFN-g、IL-2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：運(yùn)用SPSS22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（療效、不良反應(yīng)）以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效：實(shí)驗(yàn)組總有效率87.50%較常規(guī)組68.75%高（χ2值=4.937，P值=0.026），詳見表1。

表1 療效比較 [n（%）]

2.2 外周血象：治療后，實(shí)驗(yàn)組Hb、PLT、WBC 較常規(guī)組高（P＜0.05），詳見表2。

2.3 血清炎癥因子：治療后，實(shí)驗(yàn)組IFN-g、IL-2 較常規(guī)組低（P＜0.05），詳見表3。

表2 外周血象比較 （±s）

表2 外周血象比較 （±s）

組別 n Hb（g/L） PLT（×109/L） WBC（×109/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 48 49.35±5.08 69.58±8.52 31.05±4.23 54.07±9.13 2.86±1.02 4.57±1.24常規(guī)組 48 51.16±6.37 60.15±7.64 32.91±6.07 46.28±7.75 2.72±0.91 3.24±1.08 t 值 1.539 5.709 1.068 4.507 0.710 5.604 P 值 0.127 ＜0.001 0.289 ＜0.001 0.480 ＜0.001

表3 血清炎癥因子比較 （±s）

表3 血清炎癥因子比較 （±s）

組別 n IFN-g IL-2治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 48 198.67±30.12 140.08±10.11 152.08±34.16 45.25±10.08常規(guī)組 48 188.27±27.06 164.28±18.65 146.49±30.47 88.65±20.37 t 值 1.780 7.903 0.846 13.230 P 值 0.078 ＜0.001 0.400 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng)：實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)血壓升高2 例，肝功能損傷2 例，牙齦增生3 例，毛發(fā)增生3 例；常規(guī)組出現(xiàn)血壓升高2 例，肝功能損傷1 例，牙齦增生1 例，毛發(fā)增生1 例。實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率20.83%與常規(guī)組10.42%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.975，P=0.160）。

3 討論

CAA 為臨床常見骨髓衰竭性疾病，臨床認(rèn)為，CAA 發(fā)病機(jī)制與造血微環(huán)境改變、造血干細(xì)胞缺失等因素有關(guān)，因此，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)，為治療CAA 主要思路[3]。既往臨床多采用造血干細(xì)胞移植治療，但干細(xì)胞配型成功率較低，移植費(fèi)用較高。因此，亟待尋找經(jīng)濟(jì)、療效顯著非移植性治療方式。

相關(guān)研究表明，免疫功能紊亂在CAA 病情進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，及早控制免疫異常，對(duì)促進(jìn)造血功能恢復(fù)、病情改善具有重要意義[4]。司坦唑醇作為蛋白同化類固醇類藥物，為臨床治療CAA 常用藥物，可有效提高促紅細(xì)胞生成素增殖，并能刺激骨髓造血干細(xì)胞（紅系造血干細(xì)胞）分化與增殖，提升蛋白質(zhì)合成，阻斷蛋白質(zhì)異生，減輕骨髓抑制，且該藥價(jià)格經(jīng)濟(jì)，可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。而環(huán)孢素A 作為臨床常用免疫抑制劑，通過將T 淋巴細(xì)胞作為主要靶點(diǎn)，選擇性抑制輔助T 淋巴細(xì)胞，提高其生成速度，有效穩(wěn)定T 淋巴細(xì)胞亞群，抑制相關(guān)造血負(fù)調(diào)控因子，達(dá)到治療CAA 的目的[6]。另外，環(huán)孢素A 可有效抑制T 淋巴細(xì)胞生成IFN-g、IL-2 等因子對(duì)造血干細(xì)胞的損害，關(guān)閉白細(xì)胞介素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而降低患者機(jī)體內(nèi)炎癥因子，提升患者免疫水平，促使骨髓造血干細(xì)胞恢復(fù)造血功能[7]。本研究顯示，實(shí)驗(yàn)組總有效率、Hb、PLT、WBC 較常規(guī)組高，治療后IFN-g、IL-2 較常規(guī)組低。此外，環(huán)孢素A 聯(lián)合司坦唑醇長(zhǎng)期使用存在一定肝腎毒性，導(dǎo)致出現(xiàn)常見肝腎功能損害、牙齦增生等出現(xiàn)不良反應(yīng)，但經(jīng)對(duì)癥處理或降低藥物劑量后癥狀可明顯減輕或消失，因此，本次研究中實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)組比較，差異不顯著，可見，二者聯(lián)合用藥治療無增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，環(huán)孢素A 聯(lián)合司坦唑醇治療CAA臨床效果顯著，提高外周血象水平，降低血清炎癥水平，不良反應(yīng)少。