血清TGFβ1、sIL-2R 及腫瘤標(biāo)記物在肝癌放射治療前后的變化及其意義

王 靜

（鄭州市骨科醫(yī)院，河南鄭州450001）

原發(fā)性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）是臨床常見的惡性腫瘤，具有惡性程度高、預(yù)后差、病死率高的特征，大部分患者就診時已處于中晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會。三維適形放療（Three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）是治療PHC的新方式，由于肝癌對放射治療不敏感，肝臟耐受劑量較低，因此，尋找一種準(zhǔn)確反映PHC 放射治療效果的生物學(xué)指標(biāo)已成為臨床研究的重點[1]。隨著基因技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)、腫瘤免疫等研究的發(fā)展，臨床中有一些潛在的新腫瘤標(biāo)志物，轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）、可溶性白細(xì)胞介素2 受體（Soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）、甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）、高爾基體糖蛋白73（Golgi protein 73，GP73）、癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）在肝癌的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[2-3]。并對比分析治療前后腫瘤標(biāo)記物的水平變化，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院2014 年3 月至2016 年9月放療科治療的原發(fā)性肝癌患者90 例（肝癌組），另外選取90 例正常人群作為對照組。肝癌組男54例，女36 例，年齡48～78 歲，平均（66.4±9.8）歲，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ期56 例、Ⅳa期34 例，腫瘤病灶大小（7.45±3.08）cm，其中單發(fā)44 例、多發(fā)46 例。對照組男51 例，女39 例，年齡45～79 歲，平均（65.2±11.0）歲。兩組患者年齡和性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 三維適形放射治療：所有患者保持仰臥位，使用西門子模擬CT 定位，明確腫瘤部位、形狀與大小，根據(jù)靶體積形狀、大小，設(shè)置4～6 個適形野照射，采用ADAC Pinnacle3 三維治療計劃系統(tǒng)，15MVX 線加速器照射，常規(guī)分割照射，1.8～2.0Gy，5次/周。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法：所有患者在治療前后均在清晨8 點空腹抽取3mL 肘靜脈血，進(jìn)行10min離心，提取上清液，保存至-20℃待檢。采用放射免疫分析法（RIA 法）檢測TGF-β1 水平；采用雙抗體夾心ELISA 法檢測sIL-2R、GP73 水平；使用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測CEA、AFP 水平。

1.4 臨床療效評價：近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)：參照RECIST 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為[5]：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。CR：可見病灶完全消失，維持一個月以上，患者AFP 恢復(fù)正常；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上，AFP 有所下降；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＜50%，增大＜25%；PD：患者出現(xiàn)一個多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積＞25%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：運(yùn)用SPSS16.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩組獨立樣本t檢驗或單因素方差分析法，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的心律失常發(fā)生率比較：肝癌組治療前、治療后的血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；肝癌組患者有5 例患者中途退出研究，治療后，肝癌組患者血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平較治療前均顯著的降低（P＜0.05），詳見表1。

2.2 肝癌組患者不同療效患者的血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平比較：90 例肝癌患者，達(dá)到CR 的有5 例，PR 患者有52 例、SD 患者20 例、PD 患者8 例；治療前，CR+PR 組患者和SD+PD 組患者的血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，CR+PR 組 患 者 的 血 清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平顯著低于SD+PD 組患者（P＜0.05），詳見表2。

表1 兩組患者的心律失常發(fā)生率比較 （±s）

表1 兩組患者的心律失常發(fā)生率比較 （±s）

組別 例 TGF-β1（ng/mL） sIL-2R（U/mL） GP73（μg/L） AFP（ng/mL） CEA（ng/mL）肝癌組治療前 90 143.6±19.6 762.9±202.8 286.7±110.4 254.8±155.7 8.23±4.96治療后 85 77.4±15.0 410.8±131.7 92.3±44.7 79.6±36.5 3.54±1.77對照組 90 32.7±7.1 269.8±88.1 39.6±7.0 4.9±2.6 1.14±0.36 F 值 51.094 26.475 78.005 164.085 67.264 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

PHC 是消化道常見惡性腫瘤，早期病癥較為隱匿，進(jìn)展快、侵襲性強(qiáng)，發(fā)病率僅次于胃癌、肺癌，具有較高的死亡率，對患者生活質(zhì)量與生命安全造成嚴(yán)重影響[6]。3DCRT 放射作為PHC 的一種非手術(shù)治療方式，由于可以有效殺滅癌細(xì)胞并降低對周圍組織的損傷，而不斷應(yīng)用在臨床中，有助于提高肝癌的局部控制率，延長生存期[7]。但治療后局部殘留腫瘤是否復(fù)發(fā)是臨床值得關(guān)注的問題。及時準(zhǔn)確的診斷、治療是提高治療效果、延長生存期的重要環(huán)節(jié)[8]。一般情況下，臨床采用臨床病癥、CT 掃描強(qiáng)化進(jìn)行判斷，缺乏生物學(xué)指標(biāo)的有效檢測。

TGF-β1 是一種多肽類生長因子，具有細(xì)胞分化、增殖、遷移等多種生物學(xué)功能，肝癌細(xì)胞通過自分泌或旁分泌TGF-β1，抑制癌旁細(xì)胞生長，刺激癌細(xì)胞增殖，引起細(xì)胞過度生長，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤血管生成[9]。sIL-2R 是一種免疫抑制物，由Th2細(xì)胞因子與細(xì)胞膜IL-2 受體競爭相結(jié)合IL-2，在肝癌組織中具有高表達(dá)。GP73 是一種II 型高爾基體跨膜蛋白，主要表達(dá)在人體多種組織上皮細(xì)胞，在健康肝組織中的表達(dá)較少，當(dāng)正常肝細(xì)胞損傷或發(fā)生肝癌，肝組織重塑會上調(diào)GP73 表達(dá)，并釋放至血液循環(huán)中。AFP 是一種臨床常用的肝腫瘤標(biāo)志物，屬于血清單鏈糖蛋白，由胎兒早期發(fā)育卵黃囊與肝臟分泌，在健康者血液中的水平較低，當(dāng)肝細(xì)胞癌化后會激活A(yù)FP 合成基因，上調(diào)AFP 水平[10]。CEA 屬于非特異性腫瘤標(biāo)志物，是一種酸性糖蛋白，參與細(xì)胞間識別、黏附、信號傳導(dǎo)等，可以與肝細(xì)胞相結(jié)合形成黏附循環(huán)癌細(xì)胞受體，其水平變化能夠反映肝癌腫瘤的存在與生長狀況。本研究中肝癌組患者接受治療后的血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平較治療前均顯著的降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 均參與肝癌的發(fā)生發(fā)展，不僅可以作為診斷肝癌的敏感性指標(biāo)，同時對預(yù)測肝癌預(yù)后具有一定的價值，動態(tài)監(jiān)測肝癌的病情進(jìn)展。

聯(lián) 合 應(yīng) 用TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA可以顯著提高肝癌的早期診斷的敏感性與準(zhǔn)確性，彌補(bǔ)單項檢測的敏感性不足，減少臨床漏診率。為進(jìn)一步明確血清TGF-β1、sIL-2R 及腫瘤標(biāo)記物在肝癌中的作用，本研究觀察不同療效患者的血清因子表達(dá)水平，結(jié)果顯示，治療后，CR+PR 組患者的血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平顯著低于SD+PD 組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明臨床定期檢測TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 動態(tài)變化，能夠準(zhǔn)確反映肝癌患者的病情狀況，對放射性治療效果方面具有一定的臨床應(yīng)用價值，為臨床療效觀察提供有效依據(jù)。

綜上所述，原發(fā)性肝癌患者血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平顯著增高，并且與放療效果息息相關(guān)，對肝癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療具有重要意義。

表2 不同療效肝癌患者血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平比較 （±s）

表2 不同療效肝癌患者血清TGF-β1、sIL-2R、GP73、AFP、CEA 水平比較 （±s）

時間 臨床療效 TGF-β1（ng/mL） sIL-2R（U/mL） GP73（μg/L） AFP（ng/mL） CEA（ng/mL）治療前 CR+PR 141.3±19.1 739.8±196.4 272.2±109.2 230.7±148.9 8.11±4.20 SD+PD 147.2±18.2 804.1±186.7 304.1±105.8 296.1±151.1 8.63±4.71 t 值 1.415 1.501 1.331 1.97 0.535 P 值 0.161 0.137 0.187 0.052 0.594治療后 CR+PR 62.9±14.5 332.6±113.8 67.3±29.5 60.1±33.0 2.56±1.40 SD+PD 110.2±17.8 522.7±120.1 159.8±89.4 136.8±35.1 6.02±1.53 t 值 13.096 7.108 7.1 9.823 10.386 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001