以痛瀉要方為基礎(chǔ)方治療腹瀉型腸易激綜合征的Meta分析

馮書彥 李天望

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北武漢 430065；2.湖北省中醫(yī)院，湖北武漢430073

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一組持續(xù)或間歇發(fā)作的，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和（或）大便性狀改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，無胃腸道結(jié)構(gòu)改變和生化異常的腸道功能紊亂性疾病[1]。羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[2]將腸易激綜合征分為便秘型（IBS-C），腹瀉型（IBS-D），混合型（IBS-M）和未定型（IBS-U）4 型，我國以腹瀉型多見，其發(fā)病率高，難以治愈，影響患者日常生活質(zhì)量[3]。根據(jù)IBS-D 的主要癥狀，中醫(yī)將其歸為泄瀉的范疇。痛瀉要方出自朱丹溪的《丹溪心法》，由炒白術(shù)、白芍、防風(fēng)、陳皮4 味藥組成，有補(bǔ)脾泄肝、緩急止痛之效[4]，為中醫(yī)治療泄瀉病的常用方。本研究采取循證醫(yī)學(xué)的方法，收集以痛瀉要方為基礎(chǔ)方治療IBS-D 的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行Meta 分析，評價(jià)其療效及安全性，以期為臨床治療IBS-D 提供理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、The Cochrane Library、Embase 中以痛瀉要方為基礎(chǔ)方治療IBS-D 的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCTs）。中文檢索詞：腸易激綜合征、腹瀉型腸易激綜合征、痛瀉要方、臨床治療、隨機(jī)對照試驗(yàn)；英文檢索詞：Irritable Bowel Syndromes（或Colon，Irritable，Irritable Colon），Tongxieyaofang，randomized controlled trial（或randomized），檢索時間為自2017年1月1 日起至2020年6月1 日。

1.2 文獻(xiàn)選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象。符合羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]的IBS-D 患者：在缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化異常基礎(chǔ)上，反復(fù)發(fā)作的腹痛，近3 個月內(nèi)發(fā)作次數(shù)至少每周1 次，伴下列2 項(xiàng)或2 項(xiàng)以上癥狀：①與排便相關(guān)；②癥狀發(fā)生伴隨排便次數(shù)改變；③癥狀發(fā)生伴隨糞便性狀（外觀）改變。診斷前癥狀出現(xiàn)至少6 個月，近3 個月符合以上診斷。（2）研究類型。隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），無論是否采用盲法。（3）干預(yù)措施。文獻(xiàn)中治療組采用痛瀉要方為基礎(chǔ)方（湯劑/片劑或其他劑型）。對照組采用不含痛瀉要方及其加減方的藥物或安慰劑療法。（4）結(jié)局指標(biāo)。主要指標(biāo)為總有效率，次要指標(biāo)為不良反應(yīng)率等。本文將痊愈、顯效、有效總合為有效。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非IBS-D 患者，或自身合并其他重大疾病者。②非隨機(jī)對照試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、Meta 分析、綜述、臨床經(jīng)驗(yàn)等。③治療組非完整的痛瀉要方（即方劑中不是同時具有陳皮、白術(shù)、防風(fēng)、白芍4 味中藥）；治療組和對照組均含有痛瀉要方或其加減方；治療組中含有除痛瀉要方以外的中藥方，且該中藥方超過4 味藥；治療組為痛瀉要方聯(lián)合其他治療方法而對照組不包含該治療方法。④無明確療效評價(jià)指標(biāo)者；⑤符合納入標(biāo)準(zhǔn)但重復(fù)的文獻(xiàn)，只取其中一篇納入。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

使用Cochrane 隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，遇有不一致的評價(jià)結(jié)果時與第3 方討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Stata 15.1 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，按二分類資料處理，采用相對危險(xiǎn)度（RR）及其9 5%置信區(qū)間（9 5%C I）為分析統(tǒng)計(jì)量，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2值評價(jià)結(jié)果異質(zhì)性，若I2＜50%選擇固定效應(yīng)模型，反之則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制漏斗圖以判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照初步檢索策略檢索出文獻(xiàn)133 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)84 篇，之后通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除研究內(nèi)容、干預(yù)措施不符文獻(xiàn)20 篇；剔除非隨機(jī)對照試驗(yàn)、綜述、研究進(jìn)展、動物實(shí)驗(yàn)、評論、個人經(jīng)驗(yàn)等12 篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步閱讀全文后，剔除結(jié)局指標(biāo)不一致文獻(xiàn)1 篇。最終納入文獻(xiàn)16 篇[5-20]，共涉及患者1301例，見圖1。

2.2 研究文獻(xiàn)的描述

本次Meta 分析最終納入16 篇[5-20]文獻(xiàn)，共計(jì)1301例患者。該16 篇文獻(xiàn)中，治療組以痛瀉要方為基礎(chǔ)方，對照組采用匹維溴胺片、培菲康等治療。具體納入文獻(xiàn)情況見表1、2。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評估

根據(jù)Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，得到質(zhì)量評估見圖2。16篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組的方式，除1篇[20]運(yùn)用了雙盲及分配隱藏外，其余15 篇均未提及。值得說明的是，因?yàn)楸狙芯渴顷P(guān)于痛瀉要方治療腸易激綜合征的Meta 分析，基于中藥制劑的特殊性，結(jié)合各文獻(xiàn)中的給藥頻次及方式，筆者認(rèn)為除非文章明確表明運(yùn)用了盲法，否則均視為盲法高風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 各臨床研究療效

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

2.4 總有效率的Meta分析結(jié)果

16 篇文獻(xiàn)均計(jì)算了總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.586），見圖3。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.270，95%CI=（1.193～1.352），P＜0.01]。該結(jié)果表明，痛瀉要方為基礎(chǔ)方治療IBS-D 的臨床療效優(yōu)于西藥或安慰劑。

圖3 森林圖

2.5 偏倚檢驗(yàn)

通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，見圖4。基于圖4 的begg 偏倚檢驗(yàn)，得出P=0.009 ＜0.05，表明本研究選擇的16 篇文獻(xiàn)仍然存在一定的發(fā)表偏倚。

圖4 漏斗圖

納入的16 篇文獻(xiàn)中，共有11 篇[5，8，10，11，12，14，15，17，18，19，20]進(jìn)行了安全性分析。其中9 篇[5，8，11，12，14，15，17，18，19]未觀察到不良事件。1 篇[10]文獻(xiàn)報(bào)道4例不良反應(yīng)，其中治療組2例主要表現(xiàn)為口干及惡心，對照組2例主要表現(xiàn)為口干及便秘。1 篇[20]文獻(xiàn)報(bào)道6例不良反應(yīng)，其中治療組3例主要表現(xiàn)為便秘、惡心、肝酶上升，對照組3例主要表現(xiàn)為腹脹及惡心。

3 討論

IBS-D 是常見的消化系統(tǒng)功能性疾病，以反復(fù)腹痛、腹瀉為主要臨床特征[21]。其發(fā)病機(jī)制目前尚無定論，基因、性別、炎癥、腦腸肽、腸動力和內(nèi)臟敏感性等多重因素互相影響最終導(dǎo)致其臨床癥狀發(fā)生[22]。全球范圍內(nèi)，約有10%的人口受本病影響[23]。目前臨床上尚無針對本病的特效治療方案，西醫(yī)主要以對癥治療為主，患者往往面臨著病程長，癥狀反復(fù)的情況，嚴(yán)重影響日常生活。

根據(jù)IBS-D 的主要癥狀，中醫(yī)將其歸于泄瀉的范疇，認(rèn)為外感六淫、飲食起居失宜、脾胃虛弱、七情內(nèi)傷是本病的主要致病因素[5]。IBS-D 的病位在腸，主要涉及肝、脾（胃）、腎等臟腑。臨床上將其分為五個證型：肝郁脾虛型、脾虛濕盛型、脾腎陽虛型、脾胃濕熱型、寒熱錯雜型[24]。痛瀉要方為治療肝郁脾虛型IBS-D 的主方，由炒白術(shù)、炒白芍、炒陳皮、防風(fēng)組成，其中炒白術(shù)補(bǔ)脾燥濕止瀉、炒白芍柔肝緩急止痛、炒陳皮燥濕健脾、防風(fēng)疏肝升陽，全方以補(bǔ)脾燥濕為主，柔肝止痛為輔，藥性平和，肝脾同調(diào)[25]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，痛瀉要方可能通過抑制p38 MAPK 信號通路的活化，減少相關(guān)炎性因子的表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)，來達(dá)到對IBS-D的治療作用[26]。

本研究收集 自2017年1月1 日 至2020年6月1 日以痛瀉要方為基礎(chǔ)方治療腸易激綜合征的隨機(jī)對照試驗(yàn)共16 篇[5-20]，經(jīng)Meta 分析顯示，治療組有效率優(yōu)于對照組[RR=1.270，95%CI=（1.193～1.352），P＜0.01]。以痛瀉要方為基礎(chǔ)方治療IBS-D 的療效確切，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，適合臨床推廣使用。但本研究納入的16 篇文獻(xiàn)除1 項(xiàng)文獻(xiàn)[20]在研究設(shè)計(jì)上明確使用了雙盲及分配隱藏，其他文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，故可能會存在來自于試驗(yàn)者或受試者的主觀因素導(dǎo)致的選擇性偏倚。

綜上所述，后續(xù)需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)對此結(jié)論進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，為中醫(yī)藥治療IBS-D 的療效性和安全性提供高質(zhì)量的證據(jù)，加速中醫(yī)藥國際化傳播的進(jìn)程。