CT肺動脈造影在血液惡性腫瘤患者肺侵襲性霉菌感染診斷中的應用

王 淼 杜 瑜 王 勇 王金岸 胡嘉升

1.廈門大學附屬中山醫院呼吸內科，福建廈門 361004；2.廈門大學附屬中山醫院藥學部，福建廈門 361004；3.廈門大學附屬中山醫院影像科，福建廈門 361004；4.廈門大學附屬中山醫院血液科，福建廈門 361004

肺侵襲性霉菌感染（IMD）是血液惡性腫瘤的嚴重并發癥，不但會延緩化療藥物的應用，而且會降低疾病的緩解率、增加死亡率[1]。IMD 的確診多需通過支氣管鏡或肺活檢獲得病原或組織標本，但對于血小板減少、一般情況差及肺部感染嚴重的患者，上述操作常無法進行，當此類患者出現疑似肺IMD時，常被給予數周至數月的經驗性抗真菌治療[2]。這也反映了目前血液惡性腫瘤患者肺IMD 診斷方法的缺乏[3]。

粒細胞缺乏時發生肺IMD 的第1 天，88%～96%的患者高分辨率CT 掃描肺部出現暈征[4]，但1/3 患者的暈征在72 h 內消失，另2/3 于2 周內消失[5]。且暈征并非肺IMD 的特異征象，很多感染、腫瘤及炎癥疾病也會有類似的表現，如肺念珠菌病、隱球菌病、巨細胞病毒感染、部分腫瘤及韋格納肉芽腫和機化性肺炎等[6]。血清半乳甘露聚糖（GM）試驗在預防性抗真菌[7]及非粒細胞缺乏時敏感性較低[8]，應用哌拉西林他唑巴坦后易出現假陽性[9]等。

肺IMD 為菌絲侵襲血管，形成栓子，導致組織壞死[10]，而CT 肺動脈造影（CTPA）在肺栓塞的早期診斷方面優勢明顯[11]，因此，CTPA 也許能發現霉菌栓子，早期診斷肺IMD。本研究旨在初步探討CT 影像與肺IMD 的臨床/微生物之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究為單中心、非隨機、前瞻性研究。入選標準：血液系統惡性腫瘤并粒細胞減少和（或）嚴重免疫抑制；胸部HRCT 顯示＞1 cm 的高密度結節或實變影，有或沒有暈征，無空氣新月征，無空洞性改變；初始經驗性抗細菌治療72～96 h 仍有發熱。排除標準：腎功能不全；造影劑過敏。于2018年3月至2019年4月共納入廈門大學附屬中山醫院血液科的40例血液系統惡性腫瘤患者。所有納入研究的患者中，23例為急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病，其余為慢性白血病、多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大細胞淋巴瘤和骨髓增生異常綜合征。其中27例在接受化療，13例在接受異基因造血干細胞移植。

1.2 方法

1.2.1 CT 掃描 CT 檢查采用SIEMENS Definition 128。患者首先進行初步HRCT 掃描（層厚1.25 mm，重建間隔1 mm），病灶直徑大于1 cm 者則進一步行CTPA。血管阻塞是根據Henzler 等[12]提出的標準定義的，即病灶邊界處的血管中斷，病灶內無血管出現。如CTPA 出現此特征性表現，則被認定為“CTPA 陽性”。所有CT 圖像由2 名胸部影像科醫師（分別具有20年和9年胸部影像學診斷工作經驗）分別在不告知患者病情和診斷結果的情況下單獨閱片。主要識別影像中是否有結節或實變（包括大小、數量、形態學），有或沒有暈征及病變范圍內是否有血管中斷影像，當閱片結果不一致時，可經協商達成共識。

1.2.2 GM 試驗 所有患者進行每周2 次血清GM試驗檢測，結果大于0.5 為陽性，其中14例同時進行了肺泡灌洗液的GM 試驗檢測，結果大于1.0 為陽性。

1.2.3 診斷分級 侵襲性肺部真菌感染診斷分級參照我國《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則》[13]分為確診：至少符合1 項宿主因素，具有肺部感染的1 項主要或2 項次要臨床特征及1 項微生物學或組織病理學依據；臨床診斷：至少符合1項宿主因素，具有肺部感染的1 項主要或2 項次要臨床特征及1 項微生物學依據；擬診：至少符合1項宿主因素，具有肺部感染的1 項主要或2 項次要臨床特征。

1.3 統計學方法

統計學分析采用SPSS 22.0 軟件包，CTPA 陽性與CTPA 陰性患者之間的比較采用Fisher精確檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GM試驗結果

CTPA 陽性患者血清GM 試驗陽性比例大于CTPA 陰性者，差異有統計學意義（46.15% vs 7.14%，P=0.02），CTPA 陽性患者肺泡灌洗液GM試驗陽性比例大于CTPA 陰性者，但差異無統計學意義（34.62% vs 7.14%，P=0.07）。見表1。

表1 GM試驗結果[n（%）]

2.2 初步診斷結果

參照《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則》，所有入組患者中，確診6例，臨床診斷9例，擬診25例（表2）。6例組織學確診的患者中，曲霉菌5例，毛霉菌1例。9例臨床診斷病例為HRCT提示為侵襲性真菌感染可能，血清或肺泡灌洗液GM 試驗陽性，25例擬診的病例僅為HRCT 提示為侵襲性真菌感染可能，無微生物學的證據。最終的診斷結果根據微生物學資料及對抗細菌、抗真菌的治療反應進一步確定。

2.3 最終診斷及CTPA結果

6例確診患者中，CTPA 均顯示病灶內的血管中斷影像。9例臨床診斷患者中，8例CTPA 陽性，CTPA 陰性的1例患者，病灶直徑僅為1 cm 左右，且位于肺尖部，CT 肺動脈造影后病變部位血管無法清晰顯影。25例擬診的患者中，最終14例為非真菌感染，非真菌感染的14例患者中，11例經抗細菌治療后病灶消失，2例經抗病毒治療后病灶消失，1例為病理學證實的原發腫瘤的肺內轉移。CTPA陽性患者，其中1例金黃色葡萄球菌感染，視為假陽性，初始診斷為擬診，經抗真菌治療后病灶消失的患者，CTPA 均為陽性。見表2～3。

表2 CTPA最終診斷結果

表3 最終診斷結果與CTPA的關系[n（%）]

3 討論

對于免疫抑制的高危人群來說，早期診斷肺IMD 才可以給予及時、有效的治療，從而改善預后。支氣管肺泡灌洗液僅能診斷30%左右的肺曲霉菌感染。經皮穿刺肺活檢可以作為診斷肺曲霉菌病的良好手段，但由于其氣胸、咯血等常見并發癥，在一定程度上限制了在免疫抑制的高危群體中的臨床應用。而CTPA 作為一種非侵入性檢查手段，可以彌補有創性檢查的不足。

肺IMD 最常見的臨床表現為節段性實變影及磨玻璃樣滲出，或者周圍有暈征的結節樣改變[14]。盡管暈征被認為是肺IMD 的早期表現，但并非特異性改變，暈征也見于免疫抑制患者的其他類型的肺部感染，如念珠菌、巨細胞病毒、單純皰疹病毒及球孢子菌病[6]，或者肺部的非感染性病變，如轉移性惡性血管內皮細胞瘤、卡波西肉瘤、肺出血及韋格納肉芽腫等。

依據病理學研究，肺IMD 為真菌菌絲侵襲血管，進而出現肺組織凝固性壞死，伴周圍出血性梗死[10]，血管的侵襲及阻塞可先于結節周圍的炎癥反應出現。因此，免疫抑制患者的不明原因肺部浸潤影，可通過CTPA 及時發現血管閉塞，進而早期診斷肺IMD。而在本研究6例組織病理學確診的患者中，2例CTPA 發現血管栓塞而無暈征出現。對于懷疑肺IMD 的免疫抑制患者何時進行CTPA 檢查，我們認為，在HRCT 發現肺部結節性病變時進行CTPA。因為曲霉菌侵襲、阻塞小血管是早期的病理過程，此后會出現血管的再通[15]，所以延遲CTPA 檢查更不容易發現病變血管。

與標準的HRCT 相比，CTPA 確實有一些額外的風險，這需要與其可能的獲益進行權衡。碘造影劑可損傷腎臟[16]，因此，對于已存在腎功能不全或正在接受多種腎毒性藥物的患者來說，CTPA 可能不是好的選擇。其實，腹部增強CT 是血液系統惡性腫瘤伴持續發熱患者的常規檢查，而CTPA 造影劑的用量也只有其60%～70%。另一不足之處是，與常規HRCT 相比，CTPA 輻射量更大。但早期明確診斷可能會減少后續HRCT 掃描的次數，并可降低醫療費用。

總之，CTPA 能早期發現肺IMD 的血管阻塞，可以作為早期診斷免疫抑制患者肺IMD 的方法之一，其應用價值值得通過大規模的臨床研究進一步證實。