從胰島素抵抗角度探討脾與腸道菌群紊亂的相關性

曹振華，蘇潤澤

山西中醫藥大學，山西 晉中 030600

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指靶組織、靶細胞對胰島素的敏感性下降，從而誘使胰島β細胞代償性分泌更多的胰島素來完成應有生命代謝的病癥。機體長期處于高胰島素血癥狀態下會損傷血管內皮細胞和平滑肌細胞，同時也會引起心肌能量代謝紊亂，由此引發血脂異常、動脈粥樣硬化、高血壓以及心臟功能和結構的改變等一系列心腦血管疾病[1]。

研究發現，大多數2型糖尿病患者都與肥胖有關，肥胖患者占2型糖尿病患者的80%～90%[2]，其中心病機為IR。IR已被公認為是肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征的始動因素[3]，以往現代醫學多從慢性炎性反應、內質網應激、氧化應激、線粒體損傷、腎素-血管緊張素系統過度激活的角度來研究IR[4]，而近年來發現，腸道菌群紊亂也會導致IR[5]。中醫學則多從脾的功能角度研究IR的發病機制，認為脾不散精，胃熱亢盛為IR病機。故筆者將從IR角度探討脾與腸道菌群紊亂的相關性。

1 從脾的功能角度研究IR

IR所致疾病大多由自身基因因素和環境因素共同影響，而環境因素如恣食膏粱厚味、少動為其發病的主要原因。中醫認為脾主運化、主升清、主散精、主統血，為后天之本、氣血生化之源。《素問·經脈別論》言：“食入于胃……淫精于脈”“飲入于胃……五經并行”，指出在生理狀態下，飲食水谷經過脾胃轉化為水谷精微，再通過脾的轉輸散精、肺的宣降和腎的氣化，布散全身。如果脾功能受損則如《脾胃論》所云：“百病皆由脾胃衰而生”，故多數醫家從脾論治IR。岳仁宋教授[6]認為，脾散精失常，精微滯留中焦，引起內熱，胃熱則消谷，形成惡性循環，導致消渴，并提出“甘補、辛開、苦降”三法助脾散精。仝小林教授[7]認為，中滿內熱為其核心病機，中滿即脾虛散精失常，精微聚于中焦，化為痰濕形成中心性肥胖；內熱日久，耗傷氣陰，導致消渴，從而提出在2型糖尿病的郁熱虛損4個不同階段均需要使用黃連清胃熱。

中醫學無“胰島素抵抗”這一概念，但是從病因病機角度出發，可歸屬于“脾癉”范疇。IR引起的2型糖尿病則可歸屬于“消渴”范疇。“脾癉”一詞出自于《素問·奇病論》：“有病口甘者……名曰脾癉，此肥美之所發也。此人必數食甘美而多肥也……故其氣上溢，轉為消渴。”表明脾癉的形成必與過食膏粱厚味之品有關，同時闡述了脾癉轉化為消渴的過程。《靈樞·本臟》言：“脾脆則善病消癉”，表明脾虛會引起消渴。《黃帝內經》指出，長久過食肥美之品會造成脾的運化和散精功能受損，導致精微物質積聚中焦不能布散，引起肺、胃、腎等臟腑及四肢失于濡養，功能減退；肺津不足，失于宣降，水液直下則多尿；胃陰不足，津液不能上承則口渴多飲；腎失濡養，陰陽失調，封藏失司，則尿頻、尿甜，故而形成消渴病的三消癥狀。精微聚于中焦，導致痰濕內蘊，引發肥胖，痰濕郁而化熱，引起內熱，尤其是胃熱，胃熱則消谷善饑，繼而進食大量食物，精微不得布散，反聚中焦，形成惡性循環，五臟漸失濡養，最終導致消渴。

胰腺當歸為脾的范疇[8]。它具有外分泌和內分泌的功能，外分泌指其可以分泌多種消化酶來消化飲食，形成機體所能吸收的營養物質；內分泌指其可分泌胰高血糖素來促進糖原分解和糖異生以維持血糖供應，還可分泌胰島素來發揮降糖作用，促進靶細胞吸收利用血糖形成糖原，或者通過各種酶促反應形成蛋白質和脂質以供機體代謝所需。水谷精微中的糖類是生命活動中最為重要的能源物質，胰島素作為機體能夠吸收利用糖類的重要媒介，在水谷精微布散周身中起關鍵作用，當機體靶組織、靶細胞對胰島素不敏感，產生抵抗時，水谷精微不能被機體吸收利用的這種狀態與中醫“脾不散精”相吻合，故中醫多從脾論治IR。

2 從腸道菌群紊亂角度研究IR

近年來，關于人類腸道菌群與疾病之間的作用機制成為了研究熱點，腸道菌群被視為人類的一大“器官”參與了機體的諸多生命代謝活動[9]。人一出生，菌群就開始定植于腸道中，需氧菌逐漸消耗腸道中的氧從而營造出無氧環境有利于厭氧菌的定植，最終以專性厭氧菌為主形成腸道菌群穩態。腸道菌群大致可分為：益生菌、機會致病菌和有害菌三類，其門類眾多，可分為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門等，其中厚壁菌門與擬桿菌門為優勢菌群，占總菌的90%。腸道菌群以一種獨特的組成比例和定植部位形成了腸道菌群之間的動態平衡，以此來維護正常的生命代謝活動。

腸道菌群可通過各種細菌酶來分解并利用人類自身不能消化的營養物質從而獲得能量，同時也可以幫助宿主吸收這部分能量。腸道菌群還有抑制有害菌的定植、維護腸道屏障、增強機體免疫力以及抗腫瘤的作用[10]，這種互利共生的關系保證了人類的正常生命代謝活動。然而一旦菌群發生失調，菌群含量變化或菌群發生移位就會引起疾病的發生，如代謝性疾病、免疫系統疾病、腫瘤疾病和消化系統疾病等[11-12]，因此菌群之間的平衡與失調是宿主健康的關鍵。

大量研究表明，腸道菌群紊亂可以引起IR。Turnbaugh等[13]研究發現，無菌小鼠的飲食量比常規小鼠多29%，但體脂含量卻比后者低40%。Backhed等[14]通過移植常規小鼠的腸道菌群給無菌小鼠后發現其體脂含量明顯增加，表明腸道菌群能夠幫助機體吸收更多的能量。而多項研究指出，宿主菌群門類結構的改變對腸道吸收能量有較大影響。Chang[15]研究發現，高脂飲食喂養的小鼠腸道菌群中厚壁菌門/擬桿菌門的值相對于正常飲食的小鼠明顯升高，而后分別將兩種飲食的小鼠糞便移植給高脂飲食的無菌小鼠，發現移植了高脂飲食小鼠糞便的小鼠體質量和脂肪重量與后者相比顯著增加，表明厚壁菌門/擬桿菌門的值升高更有利于機體對能量的吸收。臨床研究發現，肥胖患者腸道菌群中厚壁菌門/擬桿菌門的值相對于正常人偏高，通過節制飲食后明顯改善[16]，推測高糖高脂飲食引起腸道菌內厚壁菌門/擬桿菌門的值升高，促使機體吸收過量的能量、循環中的大量糖類，致脂質代謝異常，釋放過量的活性氧簇，活性氧簇可以引起氧化應激，阻斷多種胰島素信號傳導途徑，從而引起IR[17]。

腸道菌群紊亂所致IR的機制頗為復雜，僅從菌群門類結構改變的角度研究IR并不能闡述菌群紊亂導致IR的具體機制。因此多數學者從分子水平研究菌群代謝產物短鏈脂肪酸以及腸道屏障受損引起IR的機制。

腸道菌群可以利用宿主未能消化的碳水化合物分解成多種短鏈脂肪酸，大致可分為：丙酸鹽、丁酸鹽以及乙酸鹽。短鏈脂肪酸不僅能為菌群提供能量，同時也可以對宿主的多種代謝活動產生影響。研究發現[18]，2型糖尿病患者腸道內丁酸鹽的菌群豐度降低并伴有腸道炎癥以及IR。研究認為，丁酸鹽可促進腸黏膜L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1，胰高血糖素樣肽-1能促進胰島β細胞增殖并釋放胰島素，且與脂肪細胞內的該受體結合改善IR；丁酸鹽還可保護腸道屏障，促進腸道屏障的修復，抑制腸上皮細胞產生腫瘤壞死因子-α，從而抑制炎性反應[19]。Perry等[20]研究發現，高熱量飲食會導致小鼠腸道內乙酸鹽生成增加，而乙酸鹽可能是腸道菌群-腦-胰島β細胞軸調控的信號分子，能夠刺激副交感神經系統，誘使胰島β細胞分泌胰島素，同時促進胃饑餓素釋放，引起饑餓感，繼而導致機體進食增加，吸收更多的能量，引起IR，揭示了腸道菌群與腦直接交流的信號通路。

腸道黏膜上皮細胞作為腸道屏障，有吸收營養物質和抑制有毒物質入血的重要作用。它的完整性需要多種代謝活動共同作用，如杯狀細胞分泌黏液抑制有害菌入侵、上皮細胞與細胞之間緊密的連接抑制有害物質的浸入等。如果腸道屏障受損，通透性升高，則會致腸道內容物入血，引起免疫炎性反應，造成疾病發生。益生菌作為一種活性非病原體，能夠保護腸道屏障，競爭性增殖，抑制有害菌在黏膜的定植，產生多種短鏈脂肪酸，參與免疫調節，抑制炎性反應，從而維護腸道穩態[21]。而高糖高脂飲食下，腸道內益生菌比例降低的同時，含有脂多糖的革蘭氏陰性菌大量增殖占位，使腸道屏障受損，腸黏膜通透性升高，促使脂多糖入血，脂多糖通過巨噬細胞表面的CD14分子識別后激活Toll樣受體4，繼而激活核轉錄因子-κB引起免疫應答，釋放腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等引起慢性炎性反應，損傷胰島β細胞同時影響多種胰島素信號轉導通路造成IR[22]。

3 脾與腸道菌群紊亂

中醫學中并無“腸道菌群”的記載，但是采用正常人的排泄物來治療疾病有較多論述，如《肘后備急方》中使用糞汁治療溫病。通過菌群移植的方法把正常人的菌群移植給患者，使患者的菌群恢復穩態以治療疾病。這種恢復腸道菌群穩態的方法體現了中醫陰陽平衡理論，也為中醫從腸道菌群角度治療IR提供了借鑒。

長期大量高熱量飲食導致腸道菌群有選擇性地增殖，使得厚壁菌門/擬桿菌門的值逐步升高，從而更有利于機體吸收能量。大量的糖類、脂質進入循環后不能被吸收利用導致異常代謝，產生過量的乳酸和酮體使機體出現一派熱象。中醫則認為，大量精微物質聚于中焦不得布散，蘊而成痰，郁而化熱，胃熱則消谷善饑，繼而吸收更多的能量。因此厚壁菌門/擬桿菌門的值升高可能是形成中醫“胃熱，消谷善饑”的一個誘因。黃連作為清熱藥治療2型糖尿病有較好的作用，《名醫別錄》指出黃連可以清諸熱，尤其是胃熱，熱消則進食減少，散精功能恢復。黃連素作為黃連的主要成分，可抑制厚壁菌門的生長，促進擬桿菌門的增殖[23]。因此，可以認為厚壁菌門/擬桿菌門的值降低與清除胃熱有相似之處。

研究發現，通過扶植益生菌生長可修復腸道屏障，降低通透性，改善IR[24]。多項研究發現，補益健脾類中藥可有效改善腸道菌群結構，提高益生菌比例，提升胰島素敏感性[25]。四君子湯和參苓白術散均可以升高腸道益生菌水平，恢復腸道穩態[26]，說明了補益健脾法治療IR具有一定合理性。

4 小結

從脾的功能角度研究IR，其核心病機為脾不散精，胃熱亢盛；從腸道菌群角度研究IR，其病理機制為機體長期攝入高熱量食物，導致腸道內厚壁菌門/擬桿菌門值升高、乙酸鹽含量增加、益生菌比例降低和丁酸鹽含量減少以及腸道屏障受損。中醫采用清除胃熱和補益健脾的治法可改善腸道菌群結構，有效提高胰島素敏感性，說明了清除胃熱和補益健脾的治法對治療腸道菌群紊亂所致的IR具有一定療效。但是對于腸道菌群、菌門之間比例是否改變、菌群是否發生移位、移行到哪些部位從而引發IR的研究鮮有報道，需要更多的實驗研究來發現腸道菌群紊亂所致IR的機制以及脾與IR的關系。