維生素D與2型糖尿病慢性并發癥及常見合并癥的研究進展

邵金雙 于宏

天津市武清區人民醫院內分泌科 301700

維生素D是體內具有多種功能的一類脂溶性維生素，發揮生理作用的維生素D主要是其活性產物1，25-二羥基維生素D［1，25-dihydroxyvitamin D，1，25（OH）2D］，其通過結合靶器官處的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）發揮其生物學效應。但是1，25（OH）2D在循環中半衰期較短，不能準確反映維生素D的濃度，而25-羥維生素D［25-hydroxyvitamin D，25（OH）D］半衰期長，循環濃度最高，因此臨床采用25（OH）D作為衡量維生素D水平的參照指標。2型糖尿病（T2DM）慢性并發癥包括以腦梗死、冠心病為主的糖尿病大血管并發癥和以糖尿病視網膜病變（DR）、糖尿病腎病（DN）為主的糖尿病微血管并發癥，以及以糖尿病周圍神經病變（DPN）為主的糖尿病神經病變。另外T2DM還常伴發肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、焦慮抑郁等疾病。糖尿病慢性并發癥及以上常見合并癥可嚴重影響患者的身體健康及生活質量。近年來研究發現維生素D除了參與鈣磷、骨代謝之外，還與全身多系統疾病相關。本文就國內外關于維生素D與T2DM慢性并發癥及肥胖、NAFLD、焦慮抑郁等常見合并癥的研究進展作一綜述。

1 維生素D與糖尿病大血管并發癥

糖尿病大血管并發癥的病理基礎是動脈粥樣硬化。Ding等［1］研究發現，約93.3%的T2DM患者維生素D缺乏，并且25（OH）D濃度與頸動脈粥樣硬化斑塊呈明顯的負相關。Wang和Zhang［2］根據血清25（OH）D水平由低到高將T2DM患者分為4組。從低到高組，頸動脈內膜-中膜厚度（IMT）和斑塊發生率逐漸降低，并且血清25（OH）D與頸動脈IMT獨立相關。因此，低維生素D水平可能促進T2DM患者大血管動脈粥樣硬化的發生。治療上，維生素D缺乏和過量都會增加動脈粥樣硬化鈣化。研究表明，血漿中25（OH）D水平處于＜40～60 nmol/L及＞100 nmol/L時，心血管系統相關疾病的發生率顯著增加［3］。因此，維持維生素D在最佳范圍對于預防動脈粥樣硬化鈣化非常重要。

維生素D調控糖尿病大血管并發癥的作用機制可能為：（1）維生素D可抑制C反應蛋白、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的分泌，并可抑制組織因子及M1、M2巨噬細胞的表達，進而減少動脈血管壁的慢性炎性反應［4］；（2）過高的甲狀旁腺激素（PTH）水平是心血管疾病的高危因素，維生素D缺乏可導致PTH水平升高［5］；（3）維生素D可起到抗氧化作用，預防內皮細胞死亡；（4）維生素D可通過調節鈣磷代謝、各型膠原及多種鈣化因子的表達改善血管鈣化；（5）維生素D可增加利鈉肽受體A型的表達和活性，并可抑制腎素-血管緊張素，降低血壓，對心血管系統起到保護作用［6］。

2 維生素D與糖尿病微血管并發癥

2.1 維生素D與DR DR可隨病程的不斷進展成為增殖性DR，最后致盲。目前，對于維生素D與DR之間是否具有明確的相關性仍存在爭議。部分臨床研究發現維生素D與DR之間存在密切聯系，維生素D不足人群中更易出現DR，并且25（OH）D平均濃度隨著DR病變程度增加呈下降趨勢［7］。然而也有研究認為DR嚴重程度與25（OH）D濃度并無相關性［8］。

維生素D調控DR的作用機制可能為：（1）T2DM患者存在維生素D受體（VDR）基因FokI、BsmI位點多態性，與DR的發病顯著相關［9］。另外Zhong等［10］研究發現T2DM患者中VDR的rs2228570T等位基因與DR的發病相關。（2）維生素D可通過抑制炎癥、氧化應激、改善微血管損害緩解DR［11］。（3）維生素D還可通過抑制血管內皮生長因子、轉化生長因子β1的表達緩解DR嚴重程度。

2.2 維生素D與DN DN是糖尿病最常見的慢性并發癥，也是全球導致終末期腎臟疾病的主要原因。Xie等［12］研究發現，在中國成人T2DM患者中，有蛋白尿患者的維生素D不足/缺乏的發生率明顯高于無蛋白尿的患者，并且維生素D隨著蛋白尿的增多逐漸降低，維生素D不足/缺乏與DN獨立相關。Herrmann等［13］研究發現在T2DM患者中，25（OH）D濃度＜50 nmol/L患者DN的發生率明顯高于濃度≥50 nmol/L的患者。由此可見，維生素D不足/缺乏促進了DN的發生發展，反之DN也導致了維生素D不足/缺乏的發生。治療上，臨床研究發現補充活性維生素D后，血清25（OH）D水平可顯著升高，尿蛋白水平顯著降低［14-15］。

維生素D調控DN的作用機制可能為：（1）維生素D可抑制足細胞異常自噬，減少足細胞凋亡，起到足細胞保護作用［16］；（2）維生素D與VDR結合可負性調節腎素活性的轉錄，進而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，發揮腎臟保護作用；（3）維生素D通過抑制氧化應激反應及炎性反應，起到保護腎臟作用。

3 維生素D與DPN

DPN是致使糖尿病患者足部潰瘍、感染、壞疽甚至截肢的主要危險因素。Qu等［17］研究發現在亞洲T2DM人群中，維生素D缺乏患者發生DPN的概率是正常維生素D患者的1.22倍。Alamdari等［18］研究證實，血清維生素D與DPN的發生和嚴重程度獨立負相關，25（OH）D水平的降低可能會增加T2DM大纖維神經病變的風險。調整所有研究變量后，血清25（OH）D每增加1μg/L，DPN的神經傳導速度損害及嚴重程度分別可減少2.2%和3.4%。在治療上，動物研究證實，給橫斷周圍神經的大鼠模型補充活性維生素D后不僅可誘導運動神經元和電生理恢復，增加近端殘留或新生軸突的數量及遠端軸突的平均直徑，還能使遠端和近端的軸突髓鞘化。并首次證明維生素D可通過激活髓鞘相關基因來影響髓鞘形成［19］。臨床試驗發現，DPN患者補充維生素D后，血清維生素D水平可顯著升高，并且DPN的癥狀和體征可顯著改善［20］。

作用機制方面，維生素D不僅可通過改善糖脂代謝異常，抑制炎性反應及氧化應激，改善微循環促進神經修復，還能直接通過誘導神經生長因子表達，改善神經營養因子缺乏，促進神經膠質細胞及成纖維細胞中神經生長因子生長［21］。

4 維生素D與T2DM常見合并癥

4.1 維生素D與肥胖 近年來，全球及中國范圍內肥胖發病率，尤其是腹型肥胖發病率呈顯著上升趨勢。肥胖和T2DM關系密切，在中國糖尿病患者中超重比例為41.0%、肥胖比例為24.3%、腹型肥胖患者高達45.4%。研究表明，無論是體質量指數（BMI）、腰圍，還是體脂參數皮下脂肪組織及內臟脂肪組織，均與25（OH）D呈顯著負相關［22］。一些臨床研究表明肥胖是造成維生素D水平低下的危險因素，肥胖和易于肥胖的基因會降低血清25（OH）D水平，而低25（OH）D和與之相關的基因對肥胖幾乎沒有影響［23］，因此低水平維生素D很有可能是肥胖的結果，而非肥胖的原因。治療上，研究發現維生素D的補充對體質量或脂肪量并沒有影響。但是肥胖人群補充維生素D可能會抵消肥胖對新陳代謝的有害影響，降低因肥胖而引起的代謝異常和組織損傷的風險［24］。

肥胖引起維生素D不足/缺乏的作用機制可能為：（1）越來越多的研究證實，空氣污染是肥胖和低維生素D水平發生的獨立危險因素，另由于肥胖者戶外活動偏少，致使皮膚接受紫外線照射時間短，維生素D攝入不足，故內源性維生素D的合成明顯下降［25］；（2）肥胖人群大量的維生素D溶解于脂肪組織后造成體積稀釋；（3）伴有胰島素抵抗的肥胖人群的脂肪細胞釋放維生素D的功能受損［26］。

4.2 維生素D與NAFLD NAFLD是全球范圍內最常見的慢性肝病，其表現形式包括單純肝臟脂肪變、脂肪性肝炎（NASH）及肝臟纖維化。與非糖尿病群體相比，T2DM患者的NAFLD發生風險明顯增加，且肝臟病變預后更差。NAFLD患者發生維生素D不足/缺乏的概率明顯高于健康人群。Barchetta等［27］研究發現維生素D缺乏與NAFLD和NASH存在相關性，并且獨立于肥胖和胰島素抵抗等混雜因素。另外維生素D水平還與NAFLD的疾病進展程度相關。除外其他干擾因素外，維生素D缺乏程度與NAFLD的肝臟脂肪變性、壞死性炎癥和纖維化的組織學嚴重程度密切相關［28］。治療上，目前評估補充維生素D對NAFLD和NASH肝損傷影響的試驗結果尚不統一。Lukenda等［29］的臨床隨機對照試驗發現NAFLD患者補充低-中劑量維生素D（1 000 IU/d），為期12個月，可以顯著降低NAFLD患者肝臟脂肪變性和纖維化的程度。但Barchetta等［30］研究發現口服補充維生素D（2 000 IU/d），為期24周，并沒有改善T2DM合并NAFLD患者的肝臟脂肪變性程度，并且血清轉氨酶、CK18-M30、n端前膠原Ⅲ前肽水平也均沒有得到改善。

維生素D調控NAFLD的作用機制可能為：（1）維生素D可通過上調自噬相關16樣蛋白1誘導自噬來改善肝臟脂肪變性［31］；（2）NAFLD患者中VDR基因Bsm I位點的bb基因型和b等位基因檢出率明顯升高，可能是NAFLD發病的危險易感基因［32］；（3）維生素D通過胰島素增敏作用進而改善NAFLD；（4）維生素D可抑制肝臟炎癥和氧化應激，調控內毒素及Toll樣受體信號表達，延緩NAFLD的發展；（5）腸道菌群失衡會導致NAFLD，VDR在回腸高表達，維生素D/VDR軸在防御素和緊密連接基因的表達中發揮關鍵作用，可調節腸道菌群，維護腸道黏膜屏障完整性，保持腸道微生態平衡，從而抑制NAFLD和代謝紊亂［33］；（6）VDR還介導了維生素D在肝星狀細胞中的抗纖維化作用，可抑制NAFLD的纖維化進程。

4.3 維生素D與焦慮抑郁 近年來研究發現，與普通人群相比，T2DM患者焦慮抑郁發病率顯著增加。臨床試驗研究表明維生素D缺乏與T2DM患者發生焦慮抑郁密切相關［34］。在治療上，目前結論尚不統一。Fazelian等［35］研究發現補充維生素D可以改善女性糖尿病患者的焦慮狀態。Omidian等［36］以伴有輕度至中度抑郁癥狀的T2DM患者為研究對象，發現補充維生素D后患者的抑郁評分可顯著降低。但Mirzavandi等［37］研究發現補充維生素D可以提高T2DM患者血清25（OH）D的濃度，但對于抑郁狀態的改善并不明顯。

維生素D調控焦慮抑郁的作用機制可能為：（1）焦慮抑郁癥狀的產生與炎性反應相關。臨床試驗發現，補充維生素D后，超敏C反應蛋白水平降低，白細胞介素-10水平升高，焦慮癥狀改善［35］；（2）維生素D能改善海馬區域的氧化損傷；（3）焦慮抑郁發生與調控情感的中樞受損密切相關，海馬是情緒調節的重要區域，研究表明焦慮抑郁患者海馬體積減小，而維生素D能夠通過影響神經營養因子的表達進而影響海馬的發育［38］。

5 結論

目前部分動物實驗及一些小范圍的臨床試驗表明維生素D與T2DM慢性并發癥及肥胖、NAFLD、焦慮抑郁等常見合并癥的發生發展相關，但是補充維生素D使患者獲益的結論仍存在爭議。分析可能與研究對象種族差異，基礎維生素D狀態，維生素D補充的劑量、方式和持續時間不同等多種因素有關。如何正確有效使用維生素D及其類似物，尤其是對用藥方法、用藥劑量、治療持續時間及藥物不良反應的研究仍很欠缺，因此需要更多設計嚴謹、大規模、多中心隨機對照實驗研究進一步證實。