影響2型糖尿病外周動脈粥樣硬化的實驗室因素新進展

任尚 金勇君

濱州醫學院煙臺附屬醫院內分泌與代謝病科，山東 264100

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于糖、蛋白質、脂肪等物質代謝紊亂所引起的血管并發癥。糖尿病外周動脈粥樣硬化是由于高血糖狀態加速蛋白質糖化終末產物在動脈血管內壁的堆積，形成粥樣斑塊，另外還會發生鈣質沉積以及纖維組織增生，導致動脈血管變窄變硬，阻礙血液流動，也是T2DM慢性并發癥之一。臨床上以損害頸動脈及下肢動脈常見，頸動脈發生粥樣硬化會阻礙大腦血液供應，導致腦缺血發作或腦卒中；下肢動脈發生粥樣硬化會阻塞血管造成局部缺血，甚至壞死，輕則出現間歇性跛行，重則需要截肢。隨著人們快節奏生活方式和飲食多樣化及非綠色化的發展，使T2DM的發病率逐年升高，同時增加了其并發癥的風險。目前在臨床上對T2DM外周動脈粥樣硬化仍然認識不足，還需要進一步了解及探明它的影響因素，特別是探索一些可以通過實驗室檢測直接篩選出的指標，這樣才能做到及時預防，從根源上降低T2DM合并外周動脈粥樣硬化的發病率，提升患者的生命質量。本文將對其可能相關的實驗室因素及影響機制的最新進展進行簡要的綜述，以期更好的明確這些因素在T2DM外周動脈粥樣硬化中發揮的作用。

1 有利因素

1.1 膽紅素 膽紅素主要是由體內衰老的紅細胞釋放血紅蛋白分解產生，具有抗氧化和抗炎癥的功能。已有研究發現，膽紅素不僅能提升胰島素的敏感性，還能增加葡萄糖的利用，消耗體內堆積的葡萄糖［1］，因此，當膽紅素水平下降時，影響胰島功能，體內葡萄糖利用受限，血糖升高。多項研究提示隨著血清膽紅素水平降低，T2DM頸動脈粥樣硬化的發生率會升高［2-3］。臨床數據一致顯示，在女性T2DM患者中，血清膽紅素濃度越高，發生的下肢動脈粥樣硬化越少［4］。由此可發現，膽紅素可以保護T2DM患者的外周動脈。這可能是因為：（1）影響動脈粥樣硬化的一個重要環節是膽固醇受到氧化，而有試驗表明膽紅素可以抑制膽固醇氧化，這樣間接起到了保護作用［5］；（2）膽紅素可以通過抑制p38絲裂素活化蛋白激酶信號通路，來抑制平滑肌細胞的增殖，并通過蛋白激酶B/內皮型一氧化碳合酶信號通路依賴性內皮細胞激活來促進血管生成［6］，2種信號通路共同作用，實現降低動脈硬化的發生率；（3）膽紅素還可以削弱單核細胞的定向趨化的能力，抵抗血管內皮細胞對小靜脈的黏附，抑制促炎因子的分泌，達到降低動脈硬化的效果［5］。

1.2 維生素D 維生素D主要通過食品和陽光照射皮膚所獲得。從皮膚和食品中獲得的維生素D被人體吸收，經過肝臟代謝為25-羥基維生素D，隨后在腎臟中變成1，25-二羥維生素D。近年來研究發現，許多T2DM患者容易缺 乏 維 生 素D［7］。頸 動 脈 內-中 膜 厚 度（carotid intima-media thickness，C-IMT）的數值出現異常時提示頸動脈發生動脈粥樣硬化。Wang和Zhang［8］分析發現隨著血清維生素D水平的降低，C-IMT的值越大。Zhou等［9］通過臨床病例對照研究發現，通過維生素D干預后，T2DM患者下肢動脈疾病的發生率降低。目前維生素D缺乏如何影響T2DM外周動脈粥樣硬化的機制尚且不清。（1）可能是胰島素在體內發揮作用都是要與胰島細胞受體結合，其中有一種胰島細胞受體可以通過維生素D來激活［10］，從而發揮胰島細胞的調節作用，減弱高血糖狀態對外周動脈血管的損害。（2）維生素D可以抑制炎性細胞因子的分泌，從而減少炎癥對血管內皮細胞的損傷，阻礙動脈粥樣硬化的過程［11］。（3）多項研究表明，維生素D缺乏的患者容易出現高密度脂蛋白膽固醇較低、低密度脂蛋白膽固醇較高的現象，造成血脂異常，從而影響外周動脈粥樣硬化［12］。

2 有害因素

2.1 尿酸 尿酸是體內發生嘌呤代謝時產生的，隨著尿液通過腎臟排到體外。據調查，T2DM患者頸動脈粥樣硬化的加重與血清中尿酸水平的升高有關聯［13-14］。Gao等［15］通過研究也證明出T2DM患者發生下肢動脈粥樣硬化與尿酸水平有關聯。高尿酸在促進T2DM患者外周動脈粥樣硬化方面的機制目前尚不清楚，通過一些研究推測有以下原因。（1）高尿酸血癥會使乙酰膽堿受損，影響血管舒張和內皮一氧化氮的釋放，激活氧化應激，內皮功能發生障礙，從而影響動脈粥樣硬化［13，16］，加速血管粥樣硬化的發展。（2）尿酸增高的同時會推動血小板發生黏附和聚集，對血管及血管壁造成損傷［13］，影響外周動脈粥樣硬化。（3）尿酸還可以激活血管組織里的腎素血管緊張素系統，促進血管平滑肌細胞增殖［16］，導致血管壁增厚僵硬，加速動脈粥樣硬化。在最近的一項研究中，Li等［17］發現二者并沒有關系，這也許是因為肥胖、高脂血癥等許多血管危險因素可在T2DM患者中積累，影響了尿酸在動脈粥樣硬化中的作用，導致結果不同，需要進一步擴大規模、排除其他因素的影響多次研究來明確二者之間的關系。

2.2 紅細胞分布寬度 紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是體現外周血紅細胞大小不一的指標。通過T2DM住院患者進行統計學分析，隨著RDW會升高，T2DM患者產生頸動脈粥樣硬化的概率增加［18］。Furer等［19］也證明出類似結果。雖然涉及的機制尚未闡明，但有研究表明可能與氧化應激和炎癥有關。氧化應激會破壞紅細胞，減少紅細胞存活時間，引起RDW升高［18］。血液中炎性因子一旦增多，血紅蛋白和促紅細胞生成素的合成就會受到抑制，導致慢性貧血的發生，從而使RDW升高［20］。鐵代謝也可以通過炎性細胞因子來影響代謝過程，從而使RDW升高［21］。

2.3 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）在體內少量存在，無論是通過維生素B12或葉酸依賴的酶轉化為蛋氨酸，還是通過形成半胱氨酸的反式硫化途徑，循環Hcy都維持在相對較低的水平。Hcy在代謝過程中依賴的酶發生活性變異，以及葉酸或維生素B12缺乏都可能引起細胞和血清中Hcy水平升高［22］。多組臨床數據表明，T2DM患者血清Hcy水平與發生頸動脈粥樣硬化的概率呈正相關［22-24］。

2.4 低血糖 低血糖是T2DM患者在降糖過程中容易發生的一種急性不良反應，病情嚴峻時還會造成大腦缺氧，昏迷甚至死亡。隨著低血糖事件的發生率升高，頸動脈粥樣硬化的程度也增加。低血糖對頸動脈血管壁的危害可能是多方面原因導致的，可能與血液成分、炎癥、凝血和纖溶的改變有關系，機體對低血糖的反調節作出防御反應，盡管這些反應和變化是短暫的，但是對保護重要器官起著至關重要的作用［25］。Magri等［26］在T2DM患者中發現，低血糖持續時間的延長會影響到患者的C-IMT值。這提示低血糖的發生次數和持續時間可能是導致動脈粥樣硬化的因素之一。然而，在對60歲的T2DM患者進行的一項最新研究證實，低血糖事件并不會使C-IMT減少［27］。這可能是不同的研究試驗中因為研究對象、研究數量、低血糖持續時間等因素的不統一而導致結果不同。

2.5 腎小球濾過率 腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）可以判斷一個人的腎功能情況。多項研究發現，T2DM患者下肢動脈粥樣硬化的發生率隨著GFR下降而升高，二者顯著相關［15，28］。最近的研究提示在T2DM患者中，隨著GFR的降低，C-IMT值呈上升趨勢［29-30］。出現這種情況的具體原因有待進一步研究，可能是因為T2DM患者出現腎小球濾過率下降時，引起鈣磷代謝紊亂［30］，這也可能導致血管的鈣化，從而發生動脈粥樣硬化。

綜上所述，我們可以發現影響T2DM外周動脈粥樣硬化的實驗室因素多種多樣，其中有些因素與T2DM外周動脈粥樣硬化之間的關系及其涉及的機制還有許多尚不明確的地方，目前還需要大量流行病學研究、臨床試驗研究和基礎試驗研究來進一步確定對T2DM外周動脈粥樣硬化的影響。盡管現在臨床治療已經從一些實驗室因素上進行干預，比如發現血脂異常時會給患者用調脂藥物治療，盡可能地減輕它對血管的影響，但是目前T2DM外周動脈粥樣硬化的發病率仍然居高不下。因此在未來希望我們可以從實驗室因素角度為T2DM患者找到更多減緩外周動脈粥樣硬化的方法，為臨床治療提供新的研究方向，減少外周動脈疾病的患病率、病死率。