潰瘍性結腸炎內科治療的研究進展

賀業群 劉一品

濱州醫學院煙臺附屬醫院消化內科，山東 264100

潰瘍性結腸炎（UC）是一種全世界范圍內的常見病。據報道，歐洲的年發病率為24.3/10萬，亞洲和中東為6.3/10萬，與西方國家相比，發展中國家UC的發病率也在逐年增加［1］。UC的病變局限于大腸黏膜及黏膜下層，呈連續性彌漫性分布。臨床常表現為腹痛、腹瀉、反復黏液膿血便、里急后重等。雖然UC確切的病因尚不明確，但我們常認為UC的病因是多種因素共同作用的結果，主要包括免疫失調、黏膜破壞和遺傳傾向等。隨著研究的深入，許多新型治療方式不斷應用于臨床，目前臨床中常用的內科治療方式主要有氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑及輔助中藥等。

1 氨基水楊酸制劑

（1）柳氮磺胺吡啶（SASP）是通過將藥物部分（磺胺吡啶）共價連接到5-氨基水楊酸（5-ASA）上的一種前藥［2］，它在上消化道不被吸收，也不被代謝，進入結腸后被大腸菌還原酶裂解后釋放出上述2種物質，其中5-ASA同腸壁結締組織進行有效融合，然后有效抑制前列腺素和白三烯的合成，從而起到抗炎作用，最終可以明顯改善疾病癥狀［3］。由于SASP價格便宜，患者依從性較好，很多患者會因為經濟原因選擇該藥治療。但是，應用SASP后會出現剝脫性皮炎、重癥藥疹、超敏反應綜合征、粒細胞缺乏癥、血小板減少、急性胰腺炎、精神異常等嚴重不良反應［4］，所以SASP不適合用來作為長期維持治療。（2）與SASP相比，新開發的替代性5-ASA不僅具有更好的療效，而且明顯減少了不良反應。5-ASA主要通過激活氧化物酶體增殖物激活受體-γ信號在腸黏膜處發揮局部抗炎作用，抑制脂氧合酶和環氧合酶，最終減少白三烯和前列腺素的產生［5］。也有報道指出，5-ASA能夠抑制炎性細胞因子，可干擾負責促炎細胞因子轉錄的核因子kappa B（NF-κB）的激活。除此之外，5-ASA還可以清除氧自由基而減輕炎性反應，也可抑制存在于炎癥過程中的淋巴細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞的細胞功能，從而獲得去除活性氧代謝物的能力［6-7］。臨床上常用的5-ASA代表藥物為美沙拉嗪。

美沙拉嗪在國內常用的有美沙拉嗪腸溶片或美沙拉嗪緩釋顆粒，二者均是pH-依賴性釋放/用乙基纖維素或聚甲基丙酸（Eudragit-S或-L）包裹型制劑，其在胃及小腸中殘留時間短，不會被分解吸收，只有到達結腸后才會釋放出藥物，可以明顯提高藥效。周娜和何麗萍［8］將120例UC患者隨機均分為兩組，治療組服用美沙拉嗪，對照組服用SASP，療程均為8周，結果顯示治療組療效明顯優于對照組。對于遠端（直腸和乙狀結腸）活動性疾病，國外推薦使用美沙拉嗪進行局部治療，以減少黏膜炎癥和緩解癥狀。美沙拉嗪栓劑僅限于直腸疾病，而泡沫灌腸適用于乙狀結腸，液體灌腸在體積較大的情況下能夠達到脾曲。據國外研究報道，輕、中度UC患者接受美沙拉嗪灌腸治療6周后的緩解率為75%，而接受安慰劑治療的患者為24%［9］。由此可見，局部用5-ASA可作為遠端輕、中度活動性UC患者的首選治療藥物。

有研究顯示，超過90%的輕、中度UC患者在診斷后會接受5-ASA治療，雖然單藥治療可誘導并維持緩解，但對中、重度活動性UC來說是無效的。針對這些患者，聯合口服和局部5-ASA可以明顯提高緩解率［10-11］。2017年歐洲克羅恩病和結腸炎指南建議對于左側和廣泛UC的誘導緩解，應使用口服美沙拉嗪≥2.4 g/d聯合美沙拉嗪灌腸劑≥1.0 g/d。對于預防復發，直腸應用5-ASA可作為直腸炎的一線維持，也可作為左側UC的替代方案，口服和局部聯合治療可作為二線維持［12］。聯合口服和局部應用5-ASA可能具有協同作用，能增加黏膜5-ASA濃度，從而增強療效及增加緩解時間［13-14］。但與聯合治療相關的對照試驗研究較少，所以聯合治療的療效及不良反應有待進一步評估。

2 糖皮質激素

我國相關指南推薦糖皮質激素可作為中、重度UC的首選誘導治療，也可成為急性發作及暴發型UC的重要治療方式。長期應用5-ASA治療的輕、中度UC患者，它能夠保持良好生理狀態可以繼續治療，但如果發現病情惡化，建議及時給予糖皮質激素治療。糖皮質激素主要通過抑制蛋白質的合成和轉錄來發揮作用，下調炎癥相關的細胞因子，這些細胞因子包括NF-κB、抗腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1和白細胞介素-6。傳統的糖皮質激素主要有潑尼松、氫化可的松、地塞米松、琥珀酸氫化可的松，它們對誘導臨床緩解有良好的療效，但有許多短期和長期的不良反應，從而限制了其使用。因此，開發了具有低生物利用度的皮質類固醇制劑（如布地奈德和倍氯米松），以減輕全身效應。布地奈德是一種具有局部作用的皮質類固醇，主要由肝臟快速代謝，可以很好減少不良反應。目前布地奈德有3種配方：2種標準配方，包括控制回腸釋放膠囊和pH依賴性膠囊以及較新的布地奈德-MMX膠囊。

布地奈德-MMX是布地奈德的一種口服配方，它利用結腸釋放系統完整地通過胃，并釋放靶向藥物傳遞到整個結腸［15］。Bonovas等［16］完成一項meta分析，結果表明布地奈德-MMX 9.0 mg/d對輕、中度活動性UC患者的臨床和內鏡緩解作用與美沙拉嗪＞2.4 g/d效果相似。由Rubin等［17］對布地奈德-MMX 9.0 mg/d聯合美沙拉嗪＞2.4 g/d的療效進行隨機雙盲安慰劑對照試驗，數據分析表明經過8周的治療，13%的患者達到臨床和內鏡聯合緩解，明顯高于安慰劑組（7%）。國外一項多中心研究表明，布地奈德-MMX對于5-ASA治療無效的患者有較高的價值，其黏膜愈合率、內鏡緩解率和組織學緩解率分別為58%、54%和36%，而且有34%的患者實現了組織學和內鏡下的黏膜愈合，39.3%的患者出現不良反應［18］。以上研究均表明布地奈德-MMX對輕、中度UC患者誘導緩解具有良好的療效及耐受性，特別是在5-ASA治療過程中，共識建議應盡快使用口服布地奈德-MMX［19］。國外有報道，在減少不良事件（非嚴重且不導致藥物戒藥）方面，布地奈德-MMX比口服全身類固醇有優勢，比布地奈德可能略有優勢［20］。但布地奈德-MMX在長期維持治療上的療效及安全性仍有爭議，還需進一步的研究探索。

3 免疫抑制劑

（1）硫唑嘌呤（AZA）主要通過抑制T、B淋巴細胞增殖、降低細胞毒性T細胞及漿細胞的數量而發揮作用［21］。AZA的適應證：①對應用5-ASA及糖皮質激素療效差、對糖皮質激素產生依賴或抵抗患者的長期治療；②作為生物制劑治療期間的伴隨免疫抑制藥物；③作為環孢素搶救治療后的維持治療。AZA作為單藥誘導UC緩解的相關數據較少，所以不建議在UC治療的誘導階段單用AZA治療［10］。UC診斷后早期應用AZA會減緩近端疾病進展、降低結腸切除率［22］。但尚無確定停藥時間，Iborra等［23］在臨床研究中發現，35例接受AZA維持緩解治療的UC患者停藥后，1、2、3和5年的復發率分別為23.4%、28.2%、28.2%和46.2%，多變量分析提示皮質類固醇依賴性患者的復發風險更大，UC患者晚期引入AZA是復發的預測因子。與5-ASA等藥物相比，多達1/4的UC患者，因使用AZA出現嚴重的不良事件被迫停藥，所以在使用AZA時需要進行定期血常規、肝毒性評估、皮膚檢查和腫瘤篩查等安全監測［24］。（2）環孢素是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑，是急性嚴重性類固醇難治性潰瘍性結腸炎（SR-ASUC）的首選用藥。環孢素比英夫利昔單抗（IFX）作用迅速，半衰期較短，對23例SR-ASUC患者10.5 d（中位時間）的有效率可達56.5%，在隨訪觀察的患者中，當靜脈注射環孢素使疾病緩解后，將治療方案改為口服環孢素和AZA，65 d之后以AZA常規劑量維持治療，患者3個月后的療效可達到60.9%，并且73.9%的患者避免了結腸切除術［25］。通常將環孢素作為過渡性用藥，而不用來長期維持緩解，因為它有潛在的嚴重不良反應，如肝腎毒性、神經毒性、感覺異常、高血壓等［26］，而且有些患者使用后可升高血清膽固醇和三酰甘油水平［27］。另外，多篇文獻均表明使用高劑量［4 mg/（kg·d）］環孢素治療ASUC，與低劑量［2 mg/（kg·d）］相比總體療效無顯著差異，而且大多數與環孢素相關的不良反應均具有劑量依賴性，因此臨床醫生建議環孢素應從小劑量開始應用以提高其安全性。除了考慮有效性和安全性外，還應考慮患者或提供者的偏好和經驗。（3）他克莫司也是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑，但是與環孢素相比，它對T細胞活化的抑制作用更強［28］。一項meta分析研究發現他克莫司的短期臨床反應率、臨床緩解率和3個月結腸切除率分別為72.1%、52.4%和10.1%［29］。目前，醫學專家們認為他克莫司的使用時間不應超過6個月，因為它有嚴重的不良反應，主要是頭痛、惡心、感染、神經毒性和腎毒性。Haga等［30］對39例接受他克莫司治療超過3個月的UC患者療效進行研究，結果顯示這些患者在6、12、24和36個月的無復發生存率分別為82.0%、69.0%、41.0%和23.0%，同時有35.9%的患者腎功能下降，所以他克莫司在長期維持方面的有效性及安全性仍有待進一步研究。

4 生物制劑

雖然非生物治療可以改善癥狀，但無法阻止潛在的炎癥過程，而且許多患者長期應用這些藥物后療效差，最終必須接受結腸切除，生物制劑的出現不僅提高了臨床和內鏡緩解率、安全性，而且明顯減少住院和手術率，極大地改善了患者生活的質量。臨床中生物制劑主要包括抗腫瘤壞死因子α、抗白細胞介素12/23、JAK抑制劑和抗黏附分子。最常用的是抗腫瘤壞死因子α，主要作用機制為與腫瘤壞死因子α特異性地結合，誘導抗腫瘤壞死因子α的凋亡，從而控制炎性反應。

用于UC的抗腫瘤壞死因子α主要有IFX、阿達木單抗（ADA）以及抗整合素制劑維多珠單抗（VDZ）。IFX是一種人鼠源化的單克隆抗體，是最早被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于UC治療的生物制劑，其對中、重度類固醇難治性UC有效，但價格十分昂貴，Mahajan等［31］對132例重度類固醇難治性UC患者IFX誘導治療研究表明，藥物誘導治療后56.2%的患者癥狀緩解，獲得臨床緩解后，對應用AZA聯合5-ASA長期維持治療的6年隨訪臨床試驗數據進行匯總分析，患者第1、2、4、6年的無類固醇的臨床緩解率分別為68%、59%、42%和35%，并且聯合維持治療的年度成本比單用IFX維持便宜4 526美元，結果分析顯示應用IFX誘導臨床緩解后，可應用AZA聯合5-ASA長期維持，能使IFX治療更具成本-效益。Mao等［32］將AZA與IFX應用于重型UC患者（不包括類固醇難治性UC住院患者），通過對比發現，IFX比AZA能顯著降低UC患者的住院率及手術率。IFX和AZA聯合用藥要優于IFX和AZA單一用藥［33］。聯合治療可防止生物制劑相關抗體的形成，能降低輸注反應的發生率和藥物清除率及降低免疫原性，增加單克隆抗體的血清濃度，從而提高臨床療效。

ADA是一種皮下注射的全人源化抗腫瘤壞死因子抗體。韓國一項納入862例應用IFX或ADA的UC患者，研究結果表明，IFX和ADA使用者之間的結腸切除術、住院和使用皮質類固醇的風險沒有顯著差異，IFX和ADA對于首次使用生物制劑的UC患者具有相似的療效［34］。但部分患者會因出現過敏等情況對IFX無法耐受，下一步考慮選擇ADA或VDZ治療。最近一項多中心回顧性研究發現，ADA和VDZ對因不耐受而停止IFX治療的中、重度UC患者可能同樣有效，但VDZ應視為繼發性失敗患者的首選治療［35］。VDZ是一種靜脈注射與整合素α4β7特異性結合的全人源化單克隆抗體，由Macaluso等［36］對VDZ和ADA療效進行傾向評分加權比較研究，數據分析表明經過12周的治療，VDZ組和ADA組臨床緩解率分別為24.1%和33.3%，經過52周的治療后，VDZ組51.5%及ADA組31.2%的患者達到了無類固醇緩解，不僅表明VDZ對UC緩解及維持治療有效，也表明VDZ比ADA具有更好地治療持續性。以上3種抗腫瘤壞死因子α均具有良好的療效，具體選擇哪種制劑可根據患者的具體情況酌情選擇。

我國臨床應用生物制劑仍有局限性，雖然生物制劑的療效是值得肯定的，但是在安全性方面仍有爭議，而且生物制劑的價格昂貴，臨床上很多患者因經濟負擔過重而放棄應用該類藥物。其次，對于抗白細胞介素12/23、JAK抑制劑和抗黏附分子等生物制劑，我國相關研究報道較少，仍需大量研究來支持其在臨床中的應用。

5 中藥

臨床上UC的治療仍以西藥為主，但因其不良反應多、價格昂貴且易復發等問題，中藥逐漸成為補充和替代治療的重要組成部分。中醫學中UC屬泄瀉、痢疾、腸澼等范疇，中醫專家一致認為UC是由脾胃虛弱、濕熱內蘊、氣血瘀滯、化腐成膿等多種因素所致，而且他們都有各自認為的辨證分型，但治療上都會參考經典基礎方，在此之上隨證加減，對UC有良好的治療效果。四君子湯是由人參、白術、茯苓、甘草等成分組成的中藥，具有益氣健脾的作用，主要治療脾胃氣虛證，近年來，許多研究者使用四君子湯及加味四君子湯治療UC，有研究表明，加味四君子湯的臨床療效優于美沙拉嗪，且它的不良反應更小，價格更優，更容易被患者接受。清腸化濕顆粒是由黃連、黃芩、木香、甘草等成分組成的中藥，主要源于芍藥湯，用來治療大腸濕熱證。一項探究清腸化濕顆粒治療UC療效的隨機對照試驗分析表明，經過12周的治療，清腸化濕顆粒組臨床緩解率為31.48%，安慰劑組為12.50%，清腸化濕顆粒療效明顯優于安慰劑，不良事件發生率相似（清腸化濕顆粒組38.33%，安慰劑組25.42%）［37］。以上研究均表明中藥具有安全、便利、低成本等優勢。雖然中藥治療UC有效，但還沒有權威的指南提出中藥的安全性，而且臨床應用中藥會出現肝腎功能異常等情況，除此之外，中藥成分及種類復雜多樣，具體哪種成分起作用還沒有徹底研究清楚，所以對中藥的安全性及長期應用還需要進一步的研究。

6 結語

近年來，UC的治療方式越來越多元化，作為醫生，我們不應該盲目選擇治療方式，而應考慮患者需求，疾病的范圍、嚴重程度，對目前或先前藥物的反應以及并發癥等多個方面。而且不管我們選擇哪種治療方式，最終的目標都是控制UC的急性發作，誘導和維持緩解，愈合黏膜，減少復發。隨著醫學的進步，我們仍需不斷探究現有的治療方式，開展新的治療思路，為UC患者的生活帶來新的希望。