左乙拉西坦與苯妥英作為二線用藥治療兒童驚厥性癲癇持續狀態的有效性及安全性的Meta 分析

師睿 陰懷清 王轉轉

（1.山西醫科大學第一臨床醫學院，山西太原 030000；2.山西醫科大學第一醫院兒科，山西太原 030000）

驚厥性癲癇持續狀態（convulsive status epilepticus, CSE）是較常見的兒童神經系統急癥，多見于5 歲以下兒童，年發病率約0.01%～0.04%[1]。2015 年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy, ILAE）將癲癇持續狀態（status epilepticus, SE）重新定義為：SE 是由于癲癇發作自行終止機制失敗或異常持續發作機制啟動所致，可以導致長期不良后果，如神經元死亡、神經元損傷及神經元網絡異常等[2]。研究證明，早期終止CSE 可降低心臟和呼吸并發癥的風險，并可降低兒童入住重癥監護室及死亡的風險[3-5]。因此迅速控制CSE 的驚厥狀態是治療的首要目標。

目前國際上公認的一線抗癲癇藥物（antiepileptic drug, AED）為苯二氮卓類藥物，如地西泮、勞拉西泮、咪達唑侖等，主要通過加強中樞神經系統的GABA 受體功能起到鎮靜止痙的作用。但是至少有三分之一的患者對苯二氮卓類藥物治療無效[6]。因此對于苯二氮卓類無效的CSE 患者，需要進一步的二線AED 治療。苯妥英（phenytoin, PHT）、丙戊酸 （valproate）、左乙拉西坦（levetiracetam, LEV）是較常用的3種二線藥物。從上世紀70 年代開始，靜脈注射PHT 逐漸應用于一線AED 治療失敗后的二線用藥。PHT 的鎮靜作用較地西泮等藥物小，研究表明在苯二氮卓類藥物治療之后立即注射PHT 可延長其短暫的抗癲癇作用，并降低癲癇復發率[7]。PHT 被指南推薦為治療CSE 的首選二線藥物[8]，但是靜脈注射PHT的停藥率在50%～96%之間[9]，而且存在著心血管損害（低血壓和致命性心律失常）及史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome）[10-11]等明顯不良反應。磷苯妥英（fosphenytoin, FPHT）是苯妥英的前體物質，與PHT 相比，FPHT 的耐受性好，輸注速度快，肌肉吸收能力強，不良反應較PHT 小，但同樣具有呼吸抑制、心律失常等不良反應。在用藥時需減慢輸液速率同時進行心電監測，增加了PHT 靜脈輸注的困難[12]。這些不良反應促使人們開始尋找PHT 的有效替代藥物。

LEV 是一種療效良好且安全性較高的二代AED。LEV 的抗癲癇作用機制與其他AED 藥物不同，它通過與突觸小泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A, SV2A）結合，調節SV2A 蛋白的活性而控制癲癇發作；它也可以抑制ryanodine 受體和三磷酸肌醇（inositol triphosphate, IP3）受體依賴性內質網的Ca2+釋放，并且阻斷海馬神經元的L 型Ca2+通道來抑制Ca2+的內流，從而維持中樞神經系統的Ca2+穩態[13]。LEV 與蛋白結合率很低，其代謝不涉及肝臟細胞色素酶系統，而主要經腎臟清除[14-15]。LEV 已經被批準用于1 個月以上癲癇患者的癲癇部分性發作和6 歲以上特發性全身性癲癇患者的強直陣攣發作的輔助治療[16]。與PHT相比，LEV 藥物不良反應的發生率和嚴重程度更低，在兒童主要表現為焦慮、情緒不穩[17]。因此LEV 被認為是安全有效的抗癲癇藥物，同時也被越來越多地用于SE 治療，在低齡兒童中的使用頻率也顯著增加[18-20]。

目前已有對于LEV 和PHT 治療成人CSE 的Meta 分析[21]，但是缺乏兩種藥物治療兒童CSE 有效性和安全性的Meta 分析。因此，本研究收集了LEV和PHT在治療兒童CSE的隨機對照試驗（RCT）并進行Meta 分析，比較兩種藥物在治療兒童CSE的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

納入標準：（1）研究人群：使用一線AED（如苯二氮卓類藥物）后仍有CSE（全身或局部）的患兒，且年齡＜18 歲。CSE 定義為癲癇持續時間＞5 min[2]；（2）干預措施：試驗組靜脈注射LEV，對照組靜脈注射PHT（美國為FPHT）；（3）結局指標：主要結局指標是CSE 控制率，即CSE 發作在60 min 內停止的比例；次要結局指標是24 h 內癲癇復發率、不良事件的發生率、需要進一步AED 治療率；（4）研究設計：RCT。

1.2 文獻檢索

在Web of Science、Cochrane、Embase、PubMed、萬方數據、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫中進行系統檢索，檢索時間截至2020 年7 月。中文檢索詞為：“驚厥性癲癇持續狀態” “苯妥英”“磷苯妥英”“左乙拉西坦”“兒童”“小兒”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為：“clinical trials, randomized”“convulsive status epilepticus”“fenitoin”“fosphenytoin”“levetiracetam”“child”“children”，并手動檢索納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選與質量評價

將檢出文獻導入 Endnote 軟件，兩位研究人員基于文獻納入標準獨立進行文獻篩選。文獻篩選流程如圖 1 所示。兩位研究人員意見不一致時征求第三位研究人員的意見。采用 Cochrane 5.0 系統評價手冊對納入的RCT 進行質量評價：（1）是否是隨機試驗及隨機分配的原則，即產生隨機序列采取的方法；（2）分配隱藏的具體表現；（3）是否隨訪及具體情況，基線特征差異有無統計學意義，有無發表偏倚，是否具有合并分析的可能；（4）盲法的實施情況；（5）文獻是否報道失訪病例情況。

1.4 數據提取

采用Endnote 軟件和 Excel 辦公軟件提取研究數據。從納入的研究中提取以下基線特征：關鍵性研究特征（如第一作者姓名、出版年份、進行研究的國家/地區、病例數、患兒性別、年齡、初始用藥劑量）和定量結果（CSE 控制率、24 h 內癲癇復發率、不良事件發生率、需進一步AED 治療率）。

1.5 結局指標

結局指標包括有效性指標和安全性指標。（1）有效性指標：CSE 控制率（主要指標）、24 h 內癲癇復發率（次要指標）、需要進一步AED 治療率（次要指標）。（2）安全性指標：不良事件，包括躁動、血壓異常、心動過速、皮疹、意識模糊、氣道并發癥、惡心、嘔吐、外滲性損傷等，以及史-約綜合征、死亡等嚴重不良事件。需要進一步AED 治療的標準為：在注射LEV 或者PHT 后20 min，癲癇活動仍存在，則采取進一步的AED 治療，具體情況由兒科醫生評估。

1.6 統計學分析

采用RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用χ2檢驗進行異質性分析。若異質性分析顯示I2＜50%且P≥0.10，定義為異質性不明顯，使用固定效應模型進行Meta 分析；若顯示異質性明顯（P＜0.10或I2≥50%），使用隨機效應模型進行Meta 分析。對于納入的各研究間存在明顯異質性者，采用逐一剔除各項研究法進行敏感性分析。本Meta 分析提取數據指標為二分類變量，使用相對危險度（RR）及其 95% 可信區間（95%CI）作為效應指標。P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索出318 篇相關文獻，具體篩選流程見圖1。最終有 7 項RCT（1 434 例患兒）[22-28]納入本研究。所納入研究的基本情況見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本情況

2.2 納入研究的質量評價

有1 篇文獻[22]有高度偏倚風險，質量較低；其余6 篇文獻[23-28]均為低度偏倚風險，質量較高。6 篇文獻[23-28]明確為單盲研究；2 篇文獻[22,26]未說明隨機分配的具體方法；1 篇文獻[22]未明確說明分配隱藏的方法；3 篇文獻[22,26-27]結果數據的完整性風險不明確。見圖2 和表2。

圖2 各種風險偏倚比例

表2 納入研究文獻風險偏倚情況

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 CSE 的控制率 納入的7 篇文獻[22-28]均報道了CSE 發作60 min 內停止的比例（CSE的控制率）。各研究間異質性明顯（I2=63%，P=0.01），采用隨機效應模型進行分析。LEV組CSE 的 控 制 率 為79.9%（585/732），PHT 組為73.4%（517/704），LEV 組CSE 的 控 制 率 顯著 高 于PHT 組（RR=1.12，95%CI：1.00～1.24，P=0.05），見圖3。

2.3.2 24 h 內癲癇復發率 有4 篇文獻[22-23,27-28]報道了兩組24 h 內癲癇復發率，各研究間異質性明顯（I2=67%，P=0.03），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析顯示兩組24 h 內癲癇復發率差異無統計學意義（RR=0.82，95%CI：0.22～3.11，P＞0.05），見圖4。

2.3.3 需進一步AED 治療率 4 篇文獻[24-25,27-28]報道了需進一步AED 治療率，各研究間異質性較高（I2=50%，P=0.11），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析顯示兩組間需進一步AED 治療率差異無統計學意義（RR=0.97，95%CI：0.64～1.45，P＞0.05），見圖5。

2.3.4 安全性 7 篇文獻[22-28]均報道了不良事件的發生率，各研究間異質性不明顯（I2=5%，P=0.38），采用固定效應模型進行分析。Meta 分析顯示兩組間不良事件的發生率差異無統計學意義（RR=0.77，95%CI：0.55～1.09，P＞0.05）， 見圖6。

2.4 敏感性分析

2.4.1 癲癇控制效果的敏感性分析 LEV 組和PHT 組CSE 控制效果存在明顯異質性（I2=63%，P=0.01），在依次排除每一篇文獻后發現剔除Dalziel 等[24]這篇文獻后異質性降低最明顯，同時研究結果未發生變化，兩組間比較差異仍具有 統 計 學 意 義（RR=1.15，95%CI：1.04～1.27，P＜0.05）。

2.4.2 24 h 內癲癇復發率的敏感性分析 兩組24 h 內癲癇復發率結果存在明顯異質性（I2=67%，P=0.03），經敏感性分析發現剔除Wani 等[27]這篇文獻后，異質性為0，研究結果未發生變化，兩組間比較差異仍無統計學意義（RR=1.62，95%CI：0.61～4.26，P=0.94）。

圖3 兩組對于CSE 控制效果對比的Meta 分析

圖4 兩組24 h 內癲癇復發率對比的Meta 分析

圖5 兩組需進一步抗癲癇藥物治療率對比的Meta 分析

圖6 兩組不良事件發生率對比的Meta 分析

3 討論

CSE 是最常見的兒童神經系統急癥之一，驚厥狀態持續超過30 min 即可造成不可逆的神經損傷[2]。國際指南推薦PHT 或FPHT 作為一線AED治療失敗后的首選二線用藥[8]。這些建議是基于成人的觀察性研究、專家意見提出的[29-31]。二線治療還包括LEV 和丙戊酸。一項關于1～94 歲的苯二氮卓類難治性SE 患者的前瞻性RCT 中，發現FPHT、丙戊酸和LEV 對大約一半的苯二氮卓類難治性SE 患者是有效的，但是三者在有效性和安全性方面沒有顯著差異[6]。另一項涉及LEV 和PHT的Meta 分析結果顯示，在年齡大于3 個月的CSE人群中，LEV 治療組患者60 min 內癲癇發作停止率并不優于PHT 治療組[21]。但是這兩個研究都未對兒童患者單獨分析，因此缺少兩種藥物治療兒童CSE 的有效性及安全性等指標的證據。

本研究是關于LEV 和PHT 作為治療兒童CSE的二線用藥的療效及安全性的Meta 分析。我們從有效性及安全性兩方面進行了分析，前者包括兩組CSE 的控制效果、24 h 內癲癇復發率、需進一步AED 治療率，后者包括不良事件發生率。本Meta 分析顯示，LEV 與PHT 在治療CSE 患兒的安全性、24 h 內癲癇復發率及需要進一步AED 治療率方面沒有明顯差異，而LEV 組CSE 的控制率顯著高于PHT 組（RR=1.12，95%CI：1.00～1.24）。在關于CSE 控制率的敏感性分析中，剔除Dalziel等[24]這篇文獻后異質性明顯降低，但研究結果未發生變化，顯示LEV 組CSE 控制率仍高于PHT 組（RR=1.15，95%CI：1.04～1.27），提示該研究結果穩定、可靠。

低血壓、心律失常、外滲性損傷等是PHT 主要的不良反應[11]。本Meta 分析納入的一項研究中，PHT 治療組出現了2 例與治療相關的嚴重不良事件，1 例表現為嚴重的低血壓，另1 例表現為局灶性的癲癇發作和意識下降[25]。另一項研究中，1 例出血性腦炎的患者在PHT 治療后27 d 死亡，考慮為與藥物無關的死亡事件[24]。關于LEV 在小兒癲癇患者中的安全性的系統評價中，最常見的不良事件是焦慮情緒[17]。一項研究評估了LEV 單藥治療在2 歲以下癲癇患兒中的有效性及安全性，結果發現單用LEV 對局灶性和全身性癲癇發作均有效，不良反應表現為易怒，未發生血液系統改變或行為異常[32]。臨床上，由于PHT 潛在的心血管毒性，其劑量增加及輸注速度受到限制，而LEV即使在最大劑量，也很少出現不良反應[33]。成年CSE 患者的觀察性研究表明，接受LEV 維持治療的患者比例遠遠高于PHT（78% vs 8%）[34]。因此LEV 似乎比PHT 更可能成為兒童CSE 的首選二線用藥。

本Meta 分析存在一些局限性。第一，納入的7 項研究中，僅4 項研究[23-25,28]報道了隨訪情況，另外3 項研究[22,26-27]未明確報道；有2 項研究[22,26]未明確報道隨機化的具體方法，其中1 項[22]未報道分配隱藏的具體方法。因此本Meta 分析納入的數據欠完整。第二，本Meta 分析未比較LEV 和PHT 在病死率方面的差異，原因有三：（1）本Meta 分析納入的一些研究的樣本量較小，未報道死亡事件；（2）兩種藥物導致的死亡事件本身就是罕見事件，發生率較小；（3）受試者在緊急情況下能夠及時接受其他治療，減少了死亡事件的發生。因此，本Meta 分析不足以評估病死率，無法排除兩種藥物潛在的嚴重危害。第三，由于納入文獻數量限制，本Meta 分析未根據年齡、種族、劑量等進行亞組分析；納入的都是英文文獻，缺少中文文獻；大部分研究并未具體寫明各年齡段患兒藥物療效。因此本Meta 分析未能明確以上因素對結果的影響。第四，各研究對于CSE 的有效控制標準可能有所差異。癲癇發作停止可以通過腦電圖變化、發作頻率降低等方面進行評價，但本Meta 分析納入的研究中大部分采用的觀察指標是臨床發作頻率，因此結果具有一定主觀性。

綜上，本研究表明，基于有限的研究數據，對于一線治療無效的CSE 患兒，LEV 控制驚厥發作的效果優于PHT，且不增加不良反應的發生率。然而由于本Meta 分析納入的文獻較少，現有的證據仍存在一些局限性，因此仍需要大量多中心、大樣本的RCT 對兩種藥物的最佳劑量、安全性、臨床預后及聯合用藥的效果等指標進行驗證，以期得到更為可靠的證據指導臨床實踐。