舍曲林聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激對老年2 型糖尿病患者伴抑郁的療效觀察

李素軍 李偉芳 楊 磊 李媛媛

鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052

隨著人們生活水平的提高，糖尿病在我國人群中的患病率逐年提高，達9.7%，特別是近年我國人口老齡化加速，老年人群中糖尿的年發(fā)率病達9.9‰，老年人群糖尿病和糖尿病前期的患者率達30.58%［1］，給社會、經(jīng)濟、家庭、個人帶來沉重的負擔［2］，因此關注老年糖尿病患者的治療非常重要。由于醫(yī)學的不斷發(fā)展和進步，生物—心理—社會醫(yī)學模式被越來越多的學者認可，糖尿病作為一種心身疾病，心理因素與生物學因素在其發(fā)病、治療、進展和預后中有非常重要的作用，在關注糖尿病患者生物學癥狀的同時，也要關注患者的心理學癥狀，特別是與抑郁癥的共病，往往造成預后不佳［3］。流行病學調(diào)查顯示，1 型和2型糖尿病患者抑郁癥的發(fā)病率較全球一般人口高2倍以上，據(jù)估計全世界1/5～1/3的糖尿病患者共病抑郁癥［4］，特別是老年糖尿病患者的抑郁癥共病率更高。調(diào)查顯示，老年糖尿病患者中度抑郁癥狀的發(fā)生率為53.3%，重度抑郁癥狀的發(fā)生率為17.9%，同時糖尿病共病抑郁癥與治療依從性差、自我護理能力下降、并發(fā)癥增加、血糖控制不佳等有關，導致患者出現(xiàn)更差的生活質(zhì)量，增加了殘疾的發(fā)生率和醫(yī)療花費，對患者發(fā)病率和病死率產(chǎn)生了不利的影響［5-7］。

目前糖尿病共病抑郁癥的治療現(xiàn)狀并不令人滿意，存在治療率不高、治療效果不佳的問題，在大多數(shù)糖尿病治療指南、研究中缺少對老年糖尿病患者并發(fā)抑郁癥的指導，對老年糖尿病并發(fā)抑郁癥患者的治療方法研究更少［3］。目前臨床應用舍曲林治療糖尿病伴抑郁較多，但有一定的局限性，部分患者需要大劑量或聯(lián)合用藥，往往帶來藥物不良反應和經(jīng)濟負擔的增加，減少了患者治療的依從性［8］。重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種輔助物理治療手段，無創(chuàng)、無痛苦，患者接受程度好，對抑郁癥有確切的效果［9］。本研究應用對照研究分析舍曲林聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激對老年2型糖尿病患者抑郁情緒、藥物治療依從性和自我管理能力的效果，為患者的治療提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017-05—2020-08 就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科老年2 型糖尿病伴抑郁患者120例，根據(jù)拋硬幣法隨機分為舍曲林聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激組（聯(lián)合組）和舍曲林單藥治療組（單藥組）各60例。最終107例完成8周的隨訪，其中聯(lián)合組53 例，男28 例，女25 例，年齡60～69（64.43±2.95）歲，吸煙15例，受教育年限6～19（10.89±3.83）a，糖尿病病程1～10（5.27±1.89）a，糖化血紅蛋白6.2～9.8（7.99±1.02）%，抑郁癥病程1～11（5.21±1.87）月，脫落7 例。單藥組54 例，男24 例，女30 例，年齡60～69（63.80±2.74）歲，吸煙15 例，受教育年限6～18（11.72±3.62）a，糖尿病病程0.5～9（5.43±1.88）a，糖化血紅蛋白6.3～9.1（7.94±0.80）%，抑郁癥病程2～9（5.38±1.79）月，脫落6例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學科研倫理委員會的審核及批準，所有受試者均了解本研究的內(nèi)容及過程，并知情同意。

1.2 入組標準 （1）根據(jù)美國糖尿病協(xié)會診斷標準診斷為2 型糖尿病，滿足下列標準之一：①糖化血紅蛋白≥6.5%；②空腹血糖≥7.0 mmol/L（至少禁食8 h以上）；③葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h 血糖≥11.1 mmol/L；④存在典型高血糖、高血糖危象癥狀的患者，或隨機血糖≥11.1 mmol/L［10］；（2）符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（diagnostic and statistical manual of mental disorders，

DSM-5）抑郁癥診斷標準，并由受過培訓的精神科醫(yī)生使用簡明國際神經(jīng)精神障礙訪談檢查中文版（mini-international neuropsychiatric interview，MINI）對診斷進行確認；（3）年齡60～70歲；（4）漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）評分≥18 分；（5）受教育年限≥6 a；（6）患者及家屬知情同意，并簽知情同意書。

1.3 排除標準 （1）出現(xiàn)糖尿病嚴重并發(fā)癥，合并其他嚴重軀體疾病者；（2）曾患除抑郁癥以后的其他精神科疾病者；（3）既往存在藥物、酒精或其他精神活性物質(zhì)濫用史者；（4）對舍曲林及其輔料過敏者；（5）存在經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證者；（6）存在嚴重自殺觀念、自殺行為者。

1.4 治療方法

1.4.1 聯(lián)合組：在糖尿病常規(guī)治療方案的基礎上，給予舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H10980141，商品名：左洛復）口服，起始劑量50 mg/d，1～2周內(nèi)根據(jù)患者的病情、不良反應情況加至100 mg/d，持續(xù)治療8周。同時使用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的重復經(jīng)顱磁場刺激儀（型號：YRD CYY-Ⅰ）給予rTMS 治療。刺激部位：左背外側前額葉皮質(zhì)；刺激強度：休息運動閾值的80%；刺激頻率：10 Hz；線圈：Y125型環(huán)形線圈，刺激時線圈與顱骨平行；1次/d，每周5次，周一至周五進行，每次刺激時間30 min，共持續(xù)4周。

1.4.2 單藥組：常規(guī)糖尿病治療方案，舍曲林用藥方案同聯(lián)合組，同時給予重復經(jīng)顱磁刺激偽刺激，刺激強度設置為休息運動閾值的50%，刺激線圈旋轉(zhuǎn)90°與顱骨平面垂直，其余參數(shù)設置與聯(lián)合組相同。

1.5 評估指標 （1）HAMD-17 量表評分：該量表由Hamilton 于1960 年編制，目前在臨床中廣泛用于患者抑郁癥狀嚴重程度的評分，得分越高，患者抑郁程度越重，具有較好的信度和效度。分別于治療前、治療2周末、4周末、8周末由同一名受過培訓的精神科醫(yī)師進行評估，與基線相比，HAMD-17 評分的減分率≥50%定義為有效，減分率＜50%定義為無效。（2）8 項Morisky 藥物依從性量表（eight-item Morisky medication adherence scale，MMAS -8）：該問卷包括8 個條目，為自評量表，每個條目被設計為測量一種特定的服藥行為，前7 個問題的答案為選擇“是”或“否”，“是”計0分，“否”計1分，第5題為反向記分，第8題采取Liker 5級評分法，分別為“從不”“偶爾”“有時”“經(jīng)常”“所有時間”，計分分別為1分、0.75分、0.5分、0.25分、0分，用于評估過去2周的服藥依從性，臨床中廣泛應用于慢性病患者的服藥依從性評估，得分越高，服從性越好［11-12］。（3）中文版老年糖尿病自我管理行為量表（diabetes self-management behavior for older koreans，DSMB-O）：該量表是基于美國糖尿病教育者協(xié)會確定的7個相關領域條目進行設計的，為自評量表，包括積極運動、健康飲食、服藥、血糖監(jiān)測、解決問題、健康應對和降低風險，并根據(jù)年齡、文化和社會背景進行了校正，并在我國老年人群中進行了信效度測試，觀察一致率為0.73～0.95，Kappa 系數(shù)為043～0.88，能夠用于我國老年糖尿病患者的自我管理行為評估，總分為0～30，得分越高，反映患者的自我管理行為越好［13-14］。（4）治療副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）：該量表于1973 年編制，具有覆蓋廣、項目全的特點，包括常見的不良反應、體征和實驗室檢查，目前在臨床中廣泛應用精神類藥物不良反應的評定，本研究僅評估藥物不良反應的嚴重程度，得分越高表示越重［15］。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，計量資料應用K-S 進行正態(tài)性檢驗，均符合正態(tài)分布；計數(shù)資料的比較使用卡方檢驗，計量資料比較采用t 檢驗，治療前后HAMD 評分、服藥依從性、自我管理評分的比較采用重復測量方差分析，治療后有效率的比較采用廣義估計方程分析，雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后HAMD-17 評分比較 2 組治療前后HAMD 評分的時間效應差異有統(tǒng)計學意義（F=965.479，P＜0.001），隨著治療時間的延長，2 組HAMD 評分逐漸下降；組別效應差異有統(tǒng)計學意義（F=20.393，P＜0.001），聯(lián)合組治療后HAMD 評分低于單藥組；組別和時間存在交互效應（F=6.137，P=0.002），隨著治療時間的延長，聯(lián)合組HAMD評分下降幅度大于單藥組。見表1。

表1 2組治療前后2組HAMD評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表1 2組治療前后2組HAMD評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線期比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05

組別聯(lián)合組單藥組n 53 54治療前23.15±2.52 23.57±2.65第2周末10.08±3.70*12.43±3.89*#第4周末7.92±1.91*10.80±2.39*#第8周末7.23±2.17*8.28±2.57*#時間效應F（P）965.479（＜0.001）組別效應F（P）20.393（＜0.001）時間×組別F（P）6.137(0.002)

2.2 2 組抗抑郁治療后有效率比較 2 組治療后有效率的時間差異有統(tǒng)計學意義（Wald χ2=28.720，P＜0.001），兩種治療方法均有效，治療時間越長，有效率越高；組間差異有統(tǒng)計學意義（Wald χ2=11.585，P=0.001），聯(lián)合組治療后有效率高于對照組，經(jīng)兩兩比較第2周末、4周末、8周末聯(lián)合組有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2～3。

表2 2組治療有效率比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of effective rate between two groups ［n（%）］

2.3 2組治療前后MMAS-8評分比較 2組治療前后MMAS-8 評分的時間效應差異有統(tǒng)計學意義（F=61.466，P＜0.001），隨 著 治 療 時 間 的 延 長，2 組MMAS-8 評分逐漸升高；組別效應差異有統(tǒng)計學意義（F=4.084，P=0.046），聯(lián)合組治療后依從性評分高于單藥組；組別和時間存在交互效應（F=5.368，P=0.035），隨著治療時間的延長，聯(lián)合組與單藥組依從性評分上升幅度不同，聯(lián)合組的上升幅度最大。見表4。

表3 有效率廣義估計方程的參數(shù)估計Table 3 Parameter estimation of efficient generalized estimation equation

表4 2組治療前后MMAS-8評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of MMAS-8 scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表4 2組治療前后MMAS-8評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of MMAS-8 scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線期比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05

組別聯(lián)合組單藥組時間×組別F（P）5.368（0.035）n 53 54治療前5.55±1.30 5.63±1.29第2周末6.17±0.95*5.83±0.93*#第4周末6.49±0.87*6.05±0.85*#第8周末7.12±0.72*6.57±0.79*#時間效應F（P）61.466（＜0.001）組別效應F（P）4.084（0.046）

2.4 2組治療前后DSMB-O評分比較 2組治療前后DSMB-O 評分的時間效應差異有統(tǒng)計學意義（F=116.627，P＜0.001），隨著治療時間的延長，2 組自我管理評分逐漸升高；組別效應差異有統(tǒng)計學意義（F=4.115，P=0.045），聯(lián)合組治療后自我管理評分高于單藥組；組別和時間存在交互效應（F=15.231，P＜0.001），隨著治療時間的延長，聯(lián)合組與單藥組自我管理評分上升幅度不同，聯(lián)合組的上升幅度最大。見表5。

2.5 2組治療后TESS 評分比較 治療后2 組TESS評分的時間效應差異有統(tǒng)計學意義（F=116.627，P＜0.001），隨著治療時間的延長，2 組TESS 評分逐漸降低；組別效應差異無統(tǒng)計學意義（F=1.710，P=0.170），組別和時間無交互效應（F=1.654，P=0.201）。見表6。

表5 2組治療前后DSMB-O評分比較 （分，±s）Table 5 Comparison of DSMB-O scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表5 2組治療前后DSMB-O評分比較 （分，±s）Table 5 Comparison of DSMB-O scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線期比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05

組別聯(lián)合組單藥組n 53 54治療前20.89±2.91 21.43±2.20第4周末23.19±2.23*21.94±2.27*#第8周末25.47±1.68*24.00±1.59*#時間效應F（P）116.627（＜0.001）組別效應F（P）4.115（0.045）時間×組別F（P）15.231(＜0.001)

表6 2組治療后TESS評分比較 （分，±s）Table 6 Comparison of Tess scores between two groups after treatment （score，±s）

表6 2組治療后TESS評分比較 （分，±s）Table 6 Comparison of Tess scores between two groups after treatment （score，±s）

注：與基線期比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05

組別觀察組單藥組時間×組別F（P）1.654(0.201)n 53 54第1周末9.45±2.58 9.13±1.92第2周末7.17±1.77*7.80±2.18*第4周末5.47±1.38*5.63±1.53*第8周末4.49±0.91*5.06±1.28*時間效應F（P）116.826（＜0.001）組別效應F（P）1.710（0.170）

3 討論

老年糖尿病患者共病抑郁癥的原因并不清楚，這兩種疾病之間的聯(lián)系是復雜和雙向的，且糖尿病與抑郁癥共病率的增加與年齡增加有關，年齡越大，共病抑郁癥的概率越大，影響患者對糖尿病治療的堅持和依從性。因此，對老年糖尿病共病抑郁癥患者不僅要控制血糖，還要積極識別、治療抑郁癥狀，使患者能有更好的預后。研究［16-17］顯示，給予舍曲林治療能夠改善糖尿病伴抑郁癥患者的抑郁癥狀，不良反應輕微，同時能改善患者的服藥依從性，與本研究結果一致。

由于舍曲林在治療抑郁的過程中起效需要2 周左右，導致部分患者在藥物未起效之前認為無效而停藥，且單獨使用舍曲林治療抑郁的最終效果并不完全令人滿意，部分患者仍然會存在殘留癥狀、抑郁緩解不徹底［18］。本研究顯示，舍曲林聯(lián)合rTMS與單用舍曲林相比，在治療第2 周時抗抑郁的有效率、HAMD評分即表現(xiàn)出差異，說明rTMS能夠增強舍曲林的效果，縮短舍曲林的起效時間，減少抑郁癥狀的殘留，且這種效果在rTMS 停用4 周后仍持續(xù)存在。在不良反應方面，2 組患者TESS 評分在研究期間一直未表現(xiàn)出差異，說明rTMS輔助舍曲林治療老年糖尿病伴抑郁癥患者療效確切、安全可靠，為老年糖尿病伴抑郁患者提供了更多的治療選擇。既往多項關于rTMS 治療青少年抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、難治性抑郁癥患者的研究同樣證明rTMS 能夠增強抗抑郁藥物的療效、不增加不良反應，并推薦用于抑郁癥的治療［9，19-21］，與本研究結果一致。

糖尿病是一種終身慢性疾病，目前并無治愈的手段，糖尿病患者在治療中首先要控制好血糖，同時避免低血糖等不良事件的發(fā)生，長期目標還要避免發(fā)生急性和慢性不可逆的糖尿病并發(fā)癥［22-23］。長期堅持規(guī)律用藥、飲食控制、定期監(jiān)測是目前對糖尿病的主要治療方法，此外，糖尿病患者用藥依從性、自我管理能力至關重要。研究顯示糖尿病患者的自我管理能力、服藥依從性均較差，處于偏低水平，自我管理能力與空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白呈負相關，影響患者的預后；而老年糖尿病患者由于胰島功能、消化功能下降，血糖調(diào)節(jié)能力變差，更容易出現(xiàn)不良事件和并發(fā)癥，抑郁更是加重上述現(xiàn)象的一個獨立危險因素［24-26］。因此本研究在關注rTMS 輔助舍曲林抗抑郁作用的同時，也關注了對患者上述兩方面的影響。本研究顯示，在整個治療過程中停用rTMS后聯(lián)合組MMSA-8、DSMB-O 評分仍高于單藥組，說明rTMS 輔助舍曲林治療在增強抗抑郁效果的同時，也提高了患者服藥依從性、自我管理能力，能夠改善患者的預后，具有重要的臨床應用價值。