肺癌慢病化和長生存有望逐步實現

文圖/《中國醫藥導報》主筆 潘鋒

肺癌是全球高發病率、高死亡率惡性腫瘤，近年來隨著肺癌相關基礎研究和臨床實踐不斷取得進展，肺癌患者生存期逐漸延長。在2021 年1 月13 日舉行的“南都健康大講堂”上，廣東省人民醫院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽所長、第21 屆世界肺癌大會主席吳一龍教授，線上分享了一場題為《肺癌慢病化和長生存離我們還有多遠？》的講座。吳一龍教授認為，隨著科技進步和創新藥物的出現，肺癌慢病化和長生存有望一步步實現。

免疫治療具有廣譜性

吳一龍教授介紹說，在我國肺癌發病率和病死率居惡性腫瘤之首，長期以來肺癌沒有太多有效的治療方法，5 年生存率大約只有16%。《新英格蘭醫學雜志》曾經發表過一篇評述肺癌治療近幾十年變化的研究論文，研究者發現肺癌的死亡率在2013 年出現了一個分水嶺，從2013 年開始大部分靶向藥物獲批作為肺癌一線治療使用，從而大幅提升了可以用靶向藥物治療的患者的5 年生存率，靶向治療是第一個巨大改變，但靶向藥物只能針對具有治療靶點的小部分患者人群。2015 年免疫治療亮相成為第二個分水嶺，免疫治療讓自身免疫細胞重新認識癌細胞真面目從而殺死癌細胞，臨床發現部分較晚期的肺癌患者也有治好的概率，默沙東K 藥的兩個臨床試驗的5 年生存率都達到了30%，即三分之一的患者生存超過了5 年。免疫治療患者受眾面更廣，由于60%的中國肺癌患者沒有治療靶點，因此免疫治療有望讓更多的患者獲益。手術和放療是肺癌的重要治療方法，科技進步使手術由原來的開胸手術發展到微創手術，再到現在的達芬奇手術機器人，不僅手術精準度更高而且對機體的損傷也大為降低；肺癌精準放療發展迅速，質子、重離子可以使射線最大劑量地聚焦腫瘤組織而保護周圍正常組織。可以說，隨著科技進步和創新藥物的出現以及近年來我國批準新藥上市幾乎與國際同步，使得晚期肺癌慢病化和長生存正在得以一步步實現。

吳一龍教授做學術報告

吳一龍教授認為，雖然免疫治療具有廣譜性，但如果確診肺癌后不進行基因檢測就使用免疫治療也是不妥的，因為臨床發現基因突變的肺癌患者靶向藥物治療更有效，而沒有基因突變的患者則恰恰是免疫治療的適用人群。同時，在免疫治療過程中也要做相關檢測以決定是單藥免疫治療，還是與其他治療方法聯合使用，精準治療有利于避免和減少免疫相關性副作用。吳一龍教授強調，肺癌治療的藥物選擇首先要嚴格遵守適應證，不能隨意替換；其次是當不同的藥物獲批了同樣的適應證時，醫生要根據患者情況并結合藥物的有效性、安全性等因素制訂合理的治療方案，目的是讓患者獲得最大的治療獲益。

吳一龍教授介紹，2019 年廣東省人民醫院開始開設肺癌免疫治療門診，設立這一門診的目的一是希望幫助患者回歸社會，讓患者有更多的時間跟家庭在一起甚至去工作；二是肺癌免疫治療門診可以幫助醫生更好地管理患者，防止和及時處置免疫治療過程中發生的各種問題；三是在肺癌免疫治療門診專業醫生可以針對治療中普遍存在的問題和誤區，幫助患者和家屬建立正確認知。肺癌免疫治療門診一年多的經驗表明，這一舉措確實可以幫助醫生更好地管理患者，在門診醫生可以評估患者是否適合免疫治療，應該什么時候開始和停止免疫治療，及時發現和處理不良反應，避免嚴重副作用發展到不可挽回的情況，同時總體上減少了患者住院比例，幫助更多的患者回到了家庭和社會。

吳一龍教授說，2020 年國內外一些重要研究突破把很多肺癌晚期的治療方法前移到了早期，提高免疫治療等療法的有效率將是未來的突破方向，希望通過聯合新型藥物來實現，如將兩個免疫治療聯合起來或者把更新型的藥物聯合起來。吳一龍教授提醒道，實踐證明禁煙是預防肺癌行之有效的措施，目前與吸煙相關的兩種類型的肺癌發病率已開始下降；此外，目前早期肺癌治愈率可達到90%以上，早篩查早診斷有利于提高肺癌生存率，降低死亡率，建議將低劑量螺旋CT 納入體檢。

來自WCLC 的中國好聲音

世界肺癌大會（WCLC）是由國際肺癌研究協會（IASLC）舉辦的世界上最大規模的致力于胸部惡性腫瘤的多學科腫瘤學大議，2021 年1 月28 日至31 日，第21屆世界肺癌大會以線上會議形式舉行，吳一龍教授與新加坡學者Daniel Tan 教授和Ross Soo 教授擔任共同主席，吳一龍教授也由此成為世界肺癌大會50 年來第一位擔任大會主席的中國學者。

吳一龍教授介紹說，過去十年非小細胞肺癌（NSCLC）研究領域有兩個重大進展即靶向治療和免疫治療，第21 屆世界肺癌大會聚焦不同階段胸部腫瘤的靶向治療、免疫治療等領域，通過口頭報告、特色壁報、壁報等進行展示和交流，其中包括三個來自中國的臨床試驗和一個轉化研究亮相。廣東省肺癌研究所周清教授在大會上報告了RET 抑制劑BLU667 的中國隊列研究結果，有效率達到56.3%，有望成為首個在中國上市的RET 抑制劑；同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授報道了埃克替尼輔助治療研究數據，結果與CTONG1104 和EVAN 類似，輔助靶向治療優于輔助化療；中國醫學科學院腫瘤醫院王燕教授分享了Pyrotinib 聯合Apatinib 對HER2突變非小細胞肺癌治療的研究進展等，中國學者的研究受到與會專家的高度關注，為改變肺癌臨床實踐提供了新的的證據。

1 月29 日，吳一龍教授在大會上口頭報告了由其領銜的ADAURA 研究新進展。目前約30%的NSCLC 患者在診斷時都可采取治愈性手術切除，對于接受了切除手術的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 患者以及部分ⅠB 期患者，指南推薦含鉑雙藥輔助化療進行鞏固治療。有研究顯示，在接受過切除手術的ⅠB～ⅢA 期NSCLC 病例中，有48%～57%的患者繼續接受了輔助化療且隨著疾病分期的增加輔助化療的使用頻率增加，但無論是否接受術后化療，肺癌切除手術后的疾病復發率在整個病程中仍然很高，NSCLC 的術后輔助治療方案亟待改善。

吳一龍教授介紹，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已被作為EGFR 突變型晚期NSCLC 患者的標準治療，既往研究表明EGFR TKI 也可能在接受過肺癌切除手術的人群中發揮作用，因此在Ⅲ期ADAURA 期臨床試驗中研究者將第三代EGFR TKI 奧希替尼作為輔助療法，用于可切除的ⅠB～ⅢA期EGFR 突變型NSCLC 患者。ADAURA 研究共入組來自24 個國家的682 例患者，其中奧希替尼治療組339 例，安慰劑對照組343例，兩組患者基線特征均衡。在所有入組患者中輔助化療應用情況是410 例接受過中位4 個周期的輔助化療，奧希替尼組與安慰劑組接受輔助化療的情況一致，409 例患者接受的是含鉑雙藥化療。入組病例76%為ⅡA 期或ⅢA 期，26%為ⅠB 期，大多數接受過輔助化療的患者年齡都在70 歲以下，主要為亞洲人群。

研究結果最終證實，奧希替尼輔助治療給相關人群帶來具有高度統計學意義和臨床意義的無病生存（DFS）改善，無論是否接受過輔助化療，對比安慰劑組奧希替尼治療組的DFS 均有顯著改善。在接受過輔助化療的患者中，奧希替尼治療組2 年的DFS 率為89%，安慰劑組僅為49%；在未進行過輔助化療的患者中，奧希替尼治療組2 年的DFS 率為89%，安慰劑組則為58%。發現，既往接受過輔助化療的人群大多疾病分期較晚，在ⅠB 期患者中奧希替尼組相對于安慰劑組具備一定的DFS 獲益，在ⅡA 期和ⅢA 期患者中無論是否接受過輔助化療，奧希替尼治療帶來的DFS 改善都非常顯著。

吳一龍教授總結道，在ADAURA 研究中兩組輔助化療的使用情況是一致的，并且與之前的研究和臨床實踐中觀察到的使用情況一致。與70 歲以上年齡較大、疾病分期較低的人群相比，70 歲以下年輕、疾病分期較嚴重的患者輔助化療使用頻率更高。然而無論患者既往是否接受過輔助化療、不論疾病分期如何，均可觀察到奧希替尼輔助治療帶來的具有統計學及臨床意義的DFS 獲益。接受輔助化療的安慰劑組患者與未接受輔助化療的患者相比存在更高的疾病復發率，這可能是受Ⅱ/ⅢA期患者比例的影響，因為疾病分期也是臨床結果的預后因素。ADAURA 研究取得的積極結果支持了奧希替尼作為更為有效的治療手段，可用于完全切除術后的ⅠB～ⅢA 期EGFR 突變型NSCLC患者的輔助治療。吳一龍教授認為，ADAURA 研究還需要解決以下兩個方面問題，一是輔助化療標準建立于2009 年，十多年過去了輔助化療的真正作用需要進一步探索，2021 首版NCCN 指南對ⅠB～ⅢB 期EGFR 陽性NSCLC 患者給予了奧希替尼輔助靶向治療推薦；二是輔助靶向治療應選擇一代EGFR-TKI 還是三代藥物，目前正在準備啟動第一代EGFR-TKI和第三代TKI 的頭對頭對比研究。

指導臨床實踐的重要研究

2020 年是不平凡的一年，盡管受到新冠肺炎疫情影響但全球肺癌研究并未止步。吳一龍教授在2020 年末廣州舉行的“肺癌年度盛典”上，簡要回顧了2020 年肺癌領域重要研究進展。

一是改變臨床實踐的研究。EGFR 通路是各國學者最重要的研究方向之一，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發布的結果顯示，第三代EGFR-TKI 作為輔助治療顯著延長了中位DFS，降低了83%的疾病復發或死亡風險。此外，輔助治療采用第一代EGFR-TKI 的ADJUVANT 研究2020 年公布了總生存（OS）結果，雖然沒有達到統計學差異，但輔助靶向組的OS數據延長了12.7 個月，為75.5 個月對62.8 個月，死亡風險下降8%，ADJUVANT 研究頭對頭對比了輔助靶向和化療，納入的NSCLC 患者是Ⅱ～ⅢA 期但沒有包括ⅠB 期患者。此外，EVIDENCE 研究對比了埃克替尼和化療用于Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 輔助治療，目前中位DFS數據分別為47.0 個月對22.1 個月。

二、在2020 世界肺癌大會線上主席研討會上發布的Ⅲ期CheckMate-743 結果顯示，與標準化療相比納武利尤單抗/伊匹木單抗組合用于未經治療的不可切除惡性胸膜間皮瘤，顯著延長了總生存期，為18.1 個月對14.1 個月，死亡風險降低26%。基于以上發現2020 年10 月2 日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了納武利尤單抗/伊匹木單抗雙免疫療法用于一線治療無法手術切除的惡性胸膜間皮瘤成人患者，成為16 年來首個獲批用于間皮瘤的藥物療法。

三、ⅢA N2 期NSCLC 患者術后輔助放療是否有獲益曾存在爭議，2020 ESMO 虛擬會議發布的Lung ART 結果顯示，在ⅢA N2 期NSCLC 患者中術后放療（PORT）未能顯著改善主要終點DFS，輔助放療死亡事件增加且增加了心肺毒性，因此不推薦ⅢA N2 患者接受術后輔助放療。

四、2020 年在MET exon14、RET 融合、KRAS G12C 等相關少見突變領域有多個藥物上市，少見突變成為2020 年改變肺癌臨床實踐的重要研究。在MET exon14 領域，Capmatinib 于2020 年5 月獲FDA 批準，兩項研究證明MET exon14 患者可以用小分子靶向藥物治療。2020 年FDA 批準上市的RET 抑制劑有Selpercatinib 和Pralsetinib，LIBRETTO -001 研究中Selpercatinib 的中位無進展生存期（PFS）達16.5 個月，Pralsetinib 數據來自ARROW 研究，這些結果證明RET 已經成為一個標準靶點。在KRAS G12C 領域，基于CodeBreaK 100 研究Sotorasib獲批上市，成為未來KRAS 抑制劑研究新方向。

吳一龍教授介紹，2020 年ALK 抑制劑研發蓬勃發展，三代ALK-TKI 勞拉替尼、二代藥物恩沙替尼和Brigatinib 都獲得了較好的結果，在EGFR 領域，國產EGFR 抑制劑阿美替尼Ⅱ期臨床研究也取得了“錦上添花”的成果。在化療領域，JIPANG 研究評價了培美曲塞聯合順鉑對比長春瑞濱聯合順鉑作為Ⅱ～Ⅲ期非鱗NSCLC 患者輔助化療的療效，結果發現含培美曲塞的方案更加低毒。在EGFR 敏感突變NSCLC 聯合治療方面，2020 年5 月基于RELAY 研究FDA 批準了雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼一線治療EGFR 突變轉移性NSCLC 的適應證。CheckMate-227 為PD-L1≥1%且無EGFR 或ALK 變異的轉移性NSCLC 患者提供一線無化療方案，CheckMate-9LA 提供了一種雙免疫聯合少化療方案，基于IM-power110 研究結果，阿替利珠單抗獲批單藥一線治療PD-L1 高表達晚期NSCLC。

此外，新輔助免疫治療方面多項單藥和聯合用藥研究正在進行中，展示出了良好的前景，但目前的研究結果尚不能改變臨床實踐。為克服EGFR 耐藥機制問題研究人員設計了第一代EGFR-TKI 聯合三代EGFR-TKI 的研究，這一“腦洞大開”的研究顯示疾病控制率達到100%。全新靶點TIGIT 展露頭角，Ⅱ期CITYSCAPE 研究中TIGIT 單抗Tiragolumab 聯合免疫檢查點抑制劑一線治療PD-L1 陽性晚期NSCLC 取得了令人鼓舞的結果，為后續研究打下基礎。CRISPR 研究初步證明了T 細胞中編輯多個基因進行免疫治療的可行性和安全性，但目前需要完善研究設計以達到更高效且不會脫靶的治療效果。

吳一龍教授認為，現在肺癌患者越分越細，治療手段也越來越多，同一類型的肺癌治療可選方案越來越多，醫生可以通過分析比較從中選擇出最適合的治療方案，患者同樣要樹立信心。價值醫療是一個綜合的評價模式，價值醫療CTONG 評分包括四個維度，一是有效性，要考量PFS、OS 以及后續治療；二是安全性，是否存在治療相關毒副作用和劑量調整；三是患者生存質量；四是補償，患者是否能夠得到醫保覆蓋或其他補償方式等，將以上四者有機結合起來才能使患者治療獲益最大化。吳一龍教授認為，人工智能今后將可能會越來越地介入到肺癌診療全過程，生物學技術的發展有助加深人們對腫瘤發生機制和藥物作用機制的認識，預計兩三年后將會出現“量身定制”的治療方案，肺癌治療正在進入一個越來越有希望的時代。