白蛋白結合型紫杉醇與多西紫杉醇聯合順鉑誘導化療治療局部中晚期鼻咽癌的近期療效比較

劉國英 夏偉雄 張廣順 呂 星 李望忠 梁 虎 郭 翔 向燕群▲

1.中山大學腫瘤防治中心鼻咽科，廣東廣州 510060；2.中山大學腫瘤防治中心物理室，廣東廣州 510060

晚期鼻咽癌5 年生存率僅有60%～70%，失敗原因主要為遠處轉移[1-2]。研究顯示[3-6]，誘導化療可降低遠處轉移率，提高局部中晚期鼻咽癌的生存率。Hui等[7]報道了多西紫杉醇聯合順鉑（DC）誘導化療方案治療中晚期鼻咽癌，結果示DC 化療后有效率高達76.5%，3 年無進展生存率和總生存率分別為88.2%和94.1%。DC 方案被指南列為鼻咽癌誘導化療方案的選擇之一[8-9]。紫杉醇是一種半合成的紫衫烷類抗腫瘤藥物，在治療頭頸鱗癌中取得了較好的效果。白蛋白結合型紫杉醇是采用先進的納米技術以清蛋白包裹紫杉醇的新型化療藥物，提高了化療時的安全性和量效關系[10]。多項研究證實[11-13]，白蛋白結合型紫杉醇可能具有更好的抗腫瘤效果，但白蛋白結合型紫杉醇在鼻咽癌中治療研究不多[14]。本研究旨在探討白蛋白結合型紫杉醇與多西紫杉醇聯合順鉑誘導化療治療局部中晚期鼻咽癌患者，分析其近期療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①年齡18～70 歲；②世界衛生組織（WHO）病理分型[15]為分化型非角化性癌或未分化型非角化性癌；③臨床分期Ⅲ～Ⅳa 期（AJCC 08 版）[16]；④誘導化療方案為白蛋白結合型紫杉醇聯合順鉑（AC）或DC。排除標準：①WHO 病理分型為Ⅰ型或腺癌；②卡式功能狀態評分（KPS）[17]＜80 分；③肝腎功能異常；④心臟病、心功能障礙；⑤合并其他嚴重感染；⑥有放化療禁忌證；⑦接受過化療、放療、外科治療等抗腫瘤治療。

回顧性收集2016 年1 月—2019 年12 月首次在中山大學腫瘤防治中心確診的170 例符合上述納入與排除標準的Ⅲ～Ⅳa 期鼻咽癌患者，其中115 例接受AC 治療，55 例接受DC 治療。采用傾向評分匹配（PSM）方法進行1∶1 配對（使用年齡、性別及T/N/總分期作為配對協變量）后，每組54 例患者。試驗組男37 例，女17 例；年齡28～61 歲，平均（47±9）歲；Ⅲ期39 例，Ⅳa 期15 例。對照組男36 例，女18 例；年齡28～68 歲，平均（46±10）歲；Ⅲ期40 例，Ⅳa 期14 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究屬于回顧性研究，患者入院前均簽署知情同意書，無重申醫學倫理。

1.2 方法

AC 組：誘導化療為白蛋白結合型紫杉醇（石藥控股集團有限公司，生產批號：B02006049）260 mg/m2，聯合順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，生產批號：601200301）80 mg/m2靜脈滴注，每3 周為1 個化療周期，共2 個化療周期；誘導化療后行順鉑100 mg/m2同期放化療2 個周期，每3 周為1 個化療周期。

DC 組：誘導化療為多西紫杉醇（齊魯醫藥有限公司，生存批號：0B0065C50）75 mg/m2，聯合順鉑75 mg/m2靜脈滴注，每3 周為1 個化療周期，共2 個化療周期；余治療方案同前。

誘導化療后對鼻咽及頸部采用調強放療，每天1 次，每周5 d，每次2.18～2.33 Gy，分割次數為30～33 次，鼻咽部照射劑量為70～72 Gy，頸部陽性淋巴結根治劑量為60～70 Gy，在6～7 周內完成。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價標準 治療前患者進行影像學基線評估，分別在誘導化療及放化療結束后3 個月依據體查、鼻咽纖維鏡及MRI 結果評價近期療效。評價標準采用實體瘤療效評價標準1.1[18]。完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結短直徑必須減少至＜10 mm；部分緩解（partial remission，PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病進展（progression disease，PD）：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現一個或多個新病灶也視為PD）；疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD，介于兩者之間。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 疾病進展情況 放化療結束后進行每3 個月隨訪1 次，持續2 年，觀察兩組疾病進展情況。

1.3.3 不良反應評價標準 不良反應評價參考不良反應常規標準4.0，觀察兩組化療期間主要存在的毒副作用。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組誘導化療后及放化療結束后3 個月近期療效比較

誘導化療后及放化療結束后，兩組總有效率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1～2。

表1 兩組誘導化療后近期療效比較[例（%）]

表2 兩組放化療結束后3 個月近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組疾病進展情況

隨訪期間，AC 組有4 例患者發生遠處轉移（2 例骨轉移、1 例肝轉移、1 例肺轉移）；DC 組有2 例患者復發（1 例鼻咽復發、1 例頸部淋巴結復發），2 例發生遠處轉移（1 例肝轉移、1 例肺轉移）。兩組疾病進展率比較，差異無統計學意義（χ2=0.00，P=1.00）。

2.3 兩組不良反應發生情況

兩組白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等毒副作用比較，差異無統計學意義（P >0.05）。見表3。

表3 兩組患者化療期間主要毒副作用（例）

3 討論

誘導化療聯合順鉑同期放化療治療局部晚期鼻咽癌是目前主要的治療方案之一。Zhang 等[19]結果顯示，誘導化療聯合同期放化治療較單純同期放化治療可以減少局部晚期鼻咽癌的遠處轉移率，提高患者生存率。但是吉西他濱聯合順鉑方案誘導化療使用具有一定的局限性，如吉西他濱有嚴重的血小板抑制作用，其注射模式延長了患者的住院天數。一項Ⅱ期臨床研究顯示[7]，應用多西他賽聯合順鉑誘導化療聯合同期放化療與單純同期放化療治療中晚期鼻咽癌患者比較結果顯示，誘導化療組3 年總生存率高于單純放化療組，且耐受良好。

紫杉醇可促進微管雙聚體裝配成微管，從而抑制微管網正常動力學重組，在頭頸腫瘤的治療中占據重要地位[20]。但是溶劑型紫杉醇不溶于水，均需助溶劑。采用新型納米技術生產的新型白蛋白結合型紫杉醇無需助溶劑，避免了助溶劑導致的不良反應，同時還可提高藥物劑量強度。在多種腫瘤研究中，白蛋白結合型紫杉醇與多西紫杉醇的治療效果比較，顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和較輕的不良反應[21]。最新報道中，肺癌患者應用白蛋白結合型紫杉醇的完全緩解率較多西紫杉醇更高[22-24]。在頭頸部鱗狀細胞癌中，基于白蛋白結合型紫杉醇的誘導方案在疾病特異生存率和總生存率均明顯優于多西紫杉醇[25]。在局部晚期鼻咽癌中[14]，AC 誘導化療整體耐受性良好，誘導化療后疾病控制率達到100%。雖然近期療效顯著提高，但是研究病例數較少，需后期增加例數進一步驗證。

本研究最常見的毒副反應是粒細胞減少，誘導化療期間，雖然兩組比較差異無統計學意義（P >0.05），但仍可以看到嚴重的白細胞抑制在AC 組患者中更少見。

本研究顯示，AC 治療中晚期鼻咽癌的近期療效佳，耐受性好，但是與DC 的療效比較仍需更長時間隨訪進一步明確。由于研究納入病例數較少，研究時間較短，有待于后續進一步擴大樣本量及前瞻性臨床試驗證實此結論。