法舒地爾聯合尼莫地平治療腦動脈瘤性腦血管痙攣療效及安全性的Meta分析

謝嵩泉 趙龍 彭姝婷 楊彬彬 李崢 張濤 段軍偉 彭華 唐曉平

川北醫學院附屬醫院神經外科（四川南充637000）

腦動脈瘤是常見的神經系統疾病之一，全世界發病率為1.5% ～2.8%［1］。而流行病學結果顯示，腦動脈瘤在健康人中發生的概率較高［2］。腦動脈瘤破裂可能導致蛛網膜下腔出血及顱內血腫，具有很高的致死、致殘率［3］。病灶破裂后，血液易于蛛網膜下腔積聚，并導致顱內血腫發生。目前臨床針對該病主要以介入栓塞手術治療為主，其具有快速有效控制局部出血、改善預后的優點［4］，而在動脈瘤介入栓塞手術的過程里，患者的腦血管在支架的置入、導絲、導管中都會產生影響，很容易讓患者在手術后發生腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），腦動脈瘤性腦血管痙攣是神經外科的術后常見并發癥，同時可引起其他一系列并發癥，預后較差，發生率高達30%～35%，其病死率高達10%，嚴重影響患者的預后和生存質量［5］。因此迫切需要為手術后產生腦血管痙攣的患者提供有效的治療措施以便迅速改善腦血管痙攣的癥狀，使之供血正常［6］。目前臨床關于腦動脈瘤性腦血管痙攣的發病機制尚不明確，因此缺乏理想的防治方法，之前經常使用高壓氧和尼莫地平治療腦血管痙攣但療效欠佳。尼莫地平為臨床治療腦血管痙攣的傳統藥物，可抑制腦痙攣的發生［7］，然而其可引發低血壓，導致腦部低灌注，而鹽酸法舒地爾作為一種新型抗血管痙攣藥物，其作用機制是抑制腦血管平滑肌細胞收縮，能有效補充尼莫地平的不足，若兩者聯合使用則可顯著改善患者癥狀。目前已有研究對鹽酸法舒地爾聯合尼莫地平治療腦動脈瘤性腦血管痙攣的臨床效果進行評價，但納入的樣本量較小、多為單中心研究，結論可靠性低，而利用Meta 分析可以合并多個研究，擴大樣本量，增加結果可靠度，因此本研究收集相關臨床隨機對照試驗方面的文獻，并對所納入研究進行Meta 分析，為臨床的合理用藥提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型國內外已經公開發表的法舒地爾和尼莫地平治療腦動脈瘤性腦血管痙攣的隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象納入標準：（1）經過腦血管造影（CTA）或者數字減影血管造影（DSA）而確診為腦動脈瘤的患者；（2）經腦動脈瘤栓塞手術治療；（3）術后出現CVS；（4）經過患者家屬知情同意。排除標準：（1）顱內血管變形、內臟功能不全及其他原因造成的CVS；（2）有神經系統其他疾??；（3）其他原因導致的CVS；（4）對試驗藥物過敏。

1.1.3 干預措施兩組患者在術后的常規治療基礎上，對照組患者采用10 mg 尼莫地平靜脈滴注，1 次/d；試驗組患者在對照組基礎上聯合30 mg 法舒地爾靜脈滴注。

1.1.4 結局指標有效性指標：（1）Glasgow 昏迷（GCS）評分［8］；（2）Barthel 指數評分［8］；（3）神經功能缺損（NFI）評分［8］；（4）大腦中動脈（MCA）平均血流速度。安全性指標：（1）腦梗死發生率；（2）不良反應率。

1.1.5 文獻排除標準沒有對照組的研究；重復發表的研究；干預措施不符的文獻；結局指標不符或無法提取的研究；綜述類研究；回顧性研究。

1.2 檢索策略計算機檢索The Cochrane Library數據庫、Embase 數據庫、PubMed 數據庫、CNKI 數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方等數據庫，收集對應的臨床研究，檢索時限為建立數據庫至2020年5月。并追源納入研究的參考文獻，以提高納入研究查全率。檢索詞包括“法舒地爾”、“尼莫地平”、“腦動脈瘤”、“腦血管痙攣”、“隨機試驗”、“對照試驗”等；英文檢索詞“fasudil”、“nimodipine”、“intracranial aneurysm”、“cerebral vasospasm”、“randomized controlled trial”、“randomized”、“controlled”、“trial”、“drug therapy”等，采用主題詞和自由詞結合構成檢索策略。

1.3 文獻篩選和資料提取文獻由兩位研究員分別進行檢索，依據制定的標準通過軟件去重后經閱讀后納入符合標準的研究。然后制定基本信息數據表。若原始研究沒有所需數據，將會聯系作者來獲得，如果仍然無法獲得將會將之排除。當存在分歧時，請另一名研究員協助判斷。

1.4 偏倚風險評價由兩位研究員依據Cochrane協作網推薦的手冊對納入的研究按是否隨機產生、是否分配隱藏、是否采用盲法、是否對結局評估實施盲法、結果數據是否完整、選擇性偏倚和其他方面進行“低風險”、“高風險”、“不確定”偏倚風險評價，并交叉核對結果。

1.5 統計學方法采用軟件Rev Man 5.3進行Meta分析。檢驗方法采取I2檢驗進行異質性檢驗，連續變量指標采用均數差（MD）和95%置信區間（CI），二分類變量指標如有效率采用比值比（OR）及95%置信區間（CI）計算。如果P＞0.10 或I2≤50%，說明研究之間異質性較小，用固定效應模型進行分析；若P≤0.10 或I2＞50%，則分析異質性的來源，在排除異質性的來源后，采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果根據檢索策略，檢索數據庫獲得了151 篇文獻，經過軟件去重后得到82 篇。閱讀標題和摘要初篩后，排除64 篇后，對剩下15篇進行全文閱讀，排除3 篇不符合標準的研究后，共納入了12 項研究［9-20］，包括了1 146 例患者，見圖1。

圖1 檢索流程圖Fig.1 Retrieval flow chart

2.2 文獻基本特征一共納入了12 項研究進行Meta 分析，研究的發表年份為2016-2020年。納入研究的試驗組為法舒地爾+尼莫地平，對照組為尼莫地平；平均年齡、性別比例（除了劉清霞［17］研究外）、干預措施等基線均相當，具有可比性。見表1。

2.3 納入研究偏倚風險評價結果對文獻進行系統的質量評價，（1）選擇性偏倚：除闕雙林等［11］、范鐵牛等［13］、洪春霞等［14］3 篇研究不清楚隨機方法，僅簡述隨機外，其余研究均說明了具體采用的隨機分配方法，判斷為低風險。（2）分配方案隱藏：所有研究均完整描述了分配隱藏。（3）盲法：不清楚。（4）隨訪偏倚：均無數據缺失、失訪及中途退組現象。（5）報告偏倚：所有研究對其研究指標均有詳細報道。（6）其他偏倚：除王鵬等［10］、魏成博［12］、黃振山等［15］和劉清霞［17］研究為低風險外，其他研究均不清楚。見圖2、3。

表1 基本信息表Tab.1 Basic information table

圖2 偏倚風險條圖Fig.2 Bias risk bar chart

圖3 偏倚風險總圖Fig.3 General map of bias risk

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 GCS 評分納入的研究中共有7 篇［10，12-17］提供了GCS評分變化，因異質性較大（I2=87%），隨機效應模型分析顯示：試驗組的GCS 評分顯著優于對照組，差異有統計學差異（MD= 2.15，95%CI：1.46 ～2.85，P＜0.000 01），提示試驗組意識狀態更好。見圖4。

2.4.2 Barthel 指數有7 篇研究［9-10，12，14-15，17-18］包含了Barthel 指數變化情況。因異質性較小（I2=8%），固定效應模型結果顯示，試驗組與對照組在治療后Barthel 指數上差異有統計學意義（MD =15.78，95%CI：14.39 ～17.18，P＜0.000 01）。提示在Barthel 指數情況上，試驗組的日常生存質量更佳。見圖5。

2.4.3 NFI 評分納入研究中有11 項［9-19］提供了NFI 評分的變化情況。因異質性較大（I2= 98%），隨機效應模型結果顯示：試驗組與對照組在治療后NFI 評分數值降低上，差異有統計學意義（MD=-2.89，95%CI：-3.91 ～-1.86），P＜0.000 01）。提示試驗組在神經功能缺損程度方面較對照組輕。見圖6。

2.4.4 MCA全部研究［9-20］提供了MCA 血流速度變化情況。因異質性較大（I2=74%），隨機效應模型結果顯示：試驗組與對照組在治療后MCA 血流速度變化上，差異具有統計學意義（MD = 12.49，95%CI：7.93 ～17.06，P＜0.000 01）。提示在MCA血流速度變化上，試驗組優于對照組。見圖7。

圖4 GCS 評分變化Meta 分析森林圖Fig.4 Change of GCS score Meta analysis forest map

圖5 試驗組與對照組Barthel 指數數值變化森林圖Fig.5 Forest map of numerical changes of Barthel index between test group and control group

圖6 NFI 評分變化森林圖Fig.6 Forest map of NFI score change

圖7 MCA 血流速度變化森林圖Fig.7 Forest map of the change of blood flow velocity in MCA

2.4.5 腦梗死發生率共有6 項研究［9-11，13-15］提供了腦梗死發生率情況。異質性為0（I2=0%），固定效應模型結果顯示：兩組在治療后腦梗死發生情況方面，差異有統計學意義（OR= 0.24，95%CI：0.13 ～0.42，P＜0.000 01）。提示試驗組可減少腦梗死的發生。見圖8。

圖8 腦梗死發生率森林圖Fig.8 Forest map of the incidence of cerebral infarction

2.4.6 不良反應發生率共有4 項研究［9，13，15，19］提供了不良反應發生率情況，包括低血壓、胃腸道反應、皮膚刺痛、惡心、嘔吐和顏面潮紅等。因無異質性（I2=0%），固定效應模型結果提示：兩組在不良反應發生的情況上，差異無統計學意義（OR=1.36，95%CI：0.68 ～2.70，P=0.38）。見圖9。

3 討論

圖9 不良反應發生率森林圖Fig.9 Forest map of the incidence of adverse reactions

動脈瘤破裂后引起的蛛網膜下腔出血累及腦組織繼發損傷和血管栓塞術中長時間操作被認為是造成CVS 發生的主要原因［21］，主要臨床表現為神經定位缺失、意識障礙等，影像檢查發現血管損傷導致管腔形態學變化以及顱底動脈持續性收縮。而尼莫地平作為CVS 臨床常用藥物之一，更是被美國卒中協會作為一線藥物列入指南［22］。但是如果僅采用尼莫地平治療CVS 患者僅能緩解部分的癥狀，而在預后和病死率方面的效果不好［22］。目前已經有研究［23-24］顯示，血小板體積指數、腦灌注壓、NO、內皮素和炎癥因子在CVS 疾病的過程中發揮著重要的作用。法舒地爾是一種RHO 激酶抑制物，能夠抑制RHO 激酶的活性，使NO 合成增加，促進NO 合酶的表達來改善腦微循環。Meta 分析結果提示試驗組在治療后的GCS 評分、Barthel 指數和NFI 均明顯優于對照組，試驗組患者治療后MCA 平均血流速度明顯比對照組快，由此證明法舒地爾聯合尼莫地平治療腦動脈瘤性腦血管痙攣可以使腦組織損傷減少、日常的生存質量提高和血流灌注加強；在安全性方面，試驗組手術后腦梗死發生明顯減少，而常見不良反應方面差異無統計學意義，不會影響患者的治療。但該研究也存在一些局限性，納入研究中部分結局指標存在一定的異質性，可能是治療時間或者治療個體差異。劉清霞［17］研究僅對女性患者進行研究，可能存在一定的發表偏倚。

綜上所述，法舒地爾和尼莫地平治療腦動脈瘤性腦血管痙攣可以對患者的意識狀態很好的改善，減少神經功能的損害，能增加腦動脈血流量，提升日常生存質量，并且還可以顯著降低腦梗死發生的概率。受納入研究數量和質量的限制，上述結論有待更多高質量的研究來加以證實。