復方碳酸鈣顆粒治療營養性佝僂病的前瞻性隨機對照研究

姜靜靜

（臨河人民醫院，內蒙古 巴彥淖爾 015000）

0 引言

營養性佝僂病（Nutritional rickets，NR）是由于兒童維生素D3 缺乏和/或鈣攝入量不足導致的軟骨細胞分化障礙、生長板鈣化及類軟骨鈣化障礙，對嬰幼兒生長發育極為不利，還可引起低鈣性心肌病，甚至導致死亡。其不良影響會持續到成年時期，引發諸如肌病、癲癇發作、肺炎、終生畸形和殘疾、發育障礙等后遺癥[1]。臨床上早診斷、及早干預、預防治療是兒童佝僂病最為重要的處理手段，目前佝僂病主要治療方法包括[2]：（1）健康教育；（2）圍產期營養補充日光照射；（3）患兒日光照射及戶外運動康復；（4）鈣劑；（5）維生素D3。目前臨床常用的制劑為鈣劑+維生素D3 的復方制劑，不同復方制劑的臨床療效、安全性，根據個別案例表現實際差異較大，尚不清楚常用鈣維生素D3 復方制劑的差異性，因此本研究基于此開展，評估復方碳酸鈣顆粒、碳酸鈣D3 顆粒的療效與安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2018 年7 月至2020 年7 月，采用前瞻性、隨機對照方法納入84 例小兒營養佝僂病。研究組42 例，年齡（2.48±1.14）歲，男/女比例20/22，病程（0.71±0.33）月，合并雞胸29 例，合并肋骨外翻31 例。對照組42 例，年齡（2.47±1.32）歲，男/ 女比例21/21，病程（0.74±0.35）月，合并雞胸28 例，合并肋骨外翻33 例，2 組病例一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究已獲取醫院醫學倫理委員會批準。 入選標準：納入標準: ①符合《兒科學》[3]小兒營養性佝僂病診斷標準；②年齡1-6 歲；③知情同意；④病情評估為中、重度（表現為出現雞胸、肋骨外翻癥狀，或骨密度為中重度不足）。排除標準: ①既往接受了可能影響療效的治療手段；②患兒伴有先天性心臟病、嚴重肝腎疾病或遺傳性疾病，早產兒，患兒長期服用激素；③對碳酸鈣、VD 類過敏的患者；④3 個月內參與了其他臨床研究；⑤研究者認為不適合

1.2 治療方法

對照組：給予碳酸鈣D3 顆粒（北京振東康遠制藥有限公司，國藥準字H20090334，每袋裝含鈣0.25g，維生素D 32.5ug（100IU）），每日1 袋/d，1 次/ 日，兩組，21d 為一療程，后停藥7d，連續治療6 個療程。研究組：給予復方碳酸鈣顆粒（武漢西莫制藥有限公司，國藥準字H20173214，每袋含鈣0.3g，維生素D 362.5IU）。兩組患兒均每日1 袋/d，1 次/日；兩組均給予健康教育、飲食干預、營養補充，日光照曬，戶外運動。

1.3 觀察指標及評價標準

于治療0、3、6、12 個月隨訪并記錄相關資料。（1）生化指標：包括血清鈣、血清25-羥維生素D3[25-(OH)D3]。（2）有效率：以血清鈣＞2.25mmol/L 且血清25-羥維生素D3＞30ng/mL 為標準為有效，兩項指標達到正常指標的80%，低于正常值視為好轉，兩個指標均其中1 個指標低于正常值80%視為無效，停藥后復發：停藥1 個月有效或好轉患者2 項指標其中任何1 項低于正常值80%視為復發。（3）骨密度[4]：參照Sunlight 公司提供的同年齡、同性別的亞洲兒童數據庫進行骨密度程度分級（Z 值）:Z＞-1 為健康；-1.5＜Z＜-1 為輕度骨密度不足；-2＜Z＜-1.5 為中度骨密度不足；Z＜-2 為重度骨密度不足。（4）雞胸、肋骨外翻消失：記錄雞胸、肋骨外翻時間，同時記錄第6 個月消失人數。（5）不良反應：記錄患兒結石發、便秘發生等與補鈣密切相關的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0 軟件進行統計分析，把數據資料分為計數資料、計量資料，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料百分比（%）表示。數據符合正態分布的計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。數據符合偏態分布的計數資料采用非參數檢驗比較兩組間等級資料，偏態分布的計量資料以四分位描述，并采用非參數檢驗方法對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進行Logistic 回歸分析。

2 結果

2.1 血清生化指標

研究組血鈣、血25-(OH)D3 水平較對照組明顯更高（P＜0.05）（見表1）。

表1 兩組血清生化指標比較

2.2 有效率比較

治療后，研究組有效率為80.9%，對照組為69.0%，復發率分別為9.5%、19.0%，兩組比較具有統計學差異（P＜0.05）（見表2）。

2.3 骨密度、骨骼畸形比較

研究組骨密度Z 值高于對照組，兩具有統計學差異（P＜0.05）（見表3）。

2.4 不良反應

兩 組 結 石(2.4%vs4.7%,P=0.865)、便 秘（4.7%vs14.2%,P=0.075）、噯氣/腹部不適（4.7%vs2.4%,P=0.865），嘔心/嘔吐（2.4%vs2.4%）、高鈣血癥（2.4%vs2.4%）發生率不具有差異（P＞0.05），除結石需要給予枸櫞酸氫鈉顆粒處理14d，其他反應停藥即可消失。

表2 兩組臨床療效比較

表3 兩組骨密度比較

3 討論

中國流行病學研究提示，中國大陸營養性佝僂病具有幾個流行病學趨勢：（1）城市發病率有下降趨勢，但依然保持高患病率，患病率高達5%-10%；（2）農村發病率趨勢略有增長趨勢，患病率約10%-20%；（3） 營養性佝僂病患病年齡有增長趨勢，大齡患兒，青春期佝僂病患病率不斷增加[6]。佝僂病臨床癥狀體征主要表現為雞胸、肋骨外翻、OX 型腿、骨發育不全、枕禿、鹵門遲閉、乳牙延遲萌出，患兒往往還表現為大量出汗、精神煩躁、夜晚啼哭、睡眠不安穩等，部分患者如未得到及時或充足治療，往往遺留后遺癥，可能影響兒童的生長發育、美觀等[6-7]。2013 年版中國居民膳食營養素參考報入量中的鈣推薦攝入量為0-6 個月和6-12 個月的嬰兒適宜鈣攝入量分別是200 和250mg/d，滿足1-18 歲98% 人群的鈣推薦量為600-1000mg/d。基于我國兒童的膳食習慣和鈣元素攝入狀況，膳食鈣缺乏是造成中國兒童發生營養性佝僂病的主要原因。兒童膳食鈣攝入量＜300mg/d 是獨立于血清25-（OH）D 水平的佝僂病患病危險因素，而鈣攝入量＞500mg/d時，未見營養性佝僂病發生。因此早期、及時采用維生素D 干預是防治營養性佝僂病最為重要的手段，部分兒童由于消化系統未發育完全，從食物中獲得鈣質存在一定的難度，因此兒童應同時從體外補充攝入鈣劑[8-9]。目前兒童臨床常用的是鈣劑+維生素D 復方制劑，主要包括碳酸鈣D3 顆粒，復方碳酸鈣D3 顆粒、小兒碳酸鈣D3 顆粒三種。根據臨床個別案例顯示，不同鈣與維生素D3 制劑的吸收大相徑庭。主要原因可能是由于嬰幼兒尤其是患有佝僂病的嬰幼兒基礎胃酸分泌不足，對鈣的吸收難度較大，因此鈣的水溶性很關鍵，另外維生素D3 化學性質不夠穩定極易受到PH 值的影響，胃酸PH 一般分布于2.5-4.5，酸性環境可能破壞維生素D3，從而導致吸收差異較大。

復方碳酸鈣顆粒采用了二項創新的制藥技術: (1)絡合技術，使其體外轉化為完全溶解于水的檸檬酸鈣絡合物，這樣大大減少了對胃酸的依賴性，相比普通碳酸鈣顆粒明顯更易吸收，尤其適合基礎胃酸分泌過少的人群，如嬰幼兒及慢性萎縮性胃炎患者，且具有溶解結石的作用。(2)包合技術，將維生素D3 包合在碳酸鈣中，確保維生素D3 在胃酸條件下，可以穩定通過不受到破壞，在腸道內吸收量更大，可能是目前更為先進的制劑技術[10]。

本研究結果提示研究組血鈣、25-(OH)D3 均有顯著上升，且上升幅度更明顯（P＜0.05）。研究組相比對照組有效率更高，復發率更低，說明復方碳酸鈣顆粒臨床療效更優。另外復方碳酸鈣顆粒改善骨密度、骨骼畸形也顯著優于碳酸鈣D3 顆粒。分析其可能存在原因可能是二個方面因素：（1）復方碳酸鈣顆粒溶于水后，轉化為完全溶解于水的檸檬酸鈣絡合物，相比普通碳酸鈣更易吸收；（2）維生素D3 被包合于檸檬酸鈣中，避免了胃酸的破壞。因此綜上所示，本研究提示復方碳酸鈣顆粒可能是目前臨床上更適合佝僂病的復方制劑。