下肢深靜脈血栓性疾病治療進展

吳斌 羅世官

【關鍵詞】 下肢深靜脈血栓形成;抗凝;溶栓;介入治療

中圖分類號：R574.62?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.016

在我國下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis of lower extremity，LEDVT）的患病率約為30/100 000，當人口老齡化更加嚴重時人們罹患LEDVT的可能性越大[1]。LEDVT患者一旦發生深靜脈內的血栓脫落，就很有可能發生急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE），從而嚴重威脅患者生命安全。在目前的致死性病癥中，APE可居第3位，并且其發病率可能繼續增長[2]。LEDVT的治療關鍵在于溶栓，溶栓可迅速清除下肢血管腔內的血栓，及時緩解LEDVT癥狀，使深靜脈血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）出現的概率降低，PTS為LEDVT的遠期并發癥，會使患者的生活質量大幅度降低。LEDVT的傳統治療方法為單一抗凝治療和手術取栓，由于介入治療技術的日新月異，相對于傳統治療方式有損傷小、恢復快、并發癥發生率低等優勢，已逐漸應用于LEDVT的臨床治療。現就LEDVT治療的研究進展作一綜述。

1 LEDVT的抗凝治療

肝素（抗凝血酶Ⅲ增效劑）是過去常用的一種靜脈途徑抗凝血藥。INGLE等[3]報道低分子肝素的臨床療效比普通肝素更好，而且其生體可用率更高，藥物有效作用時間更長。因為低分子肝素比普通肝素臨床療效更好，目前近乎完全取代了肝素在臨床上的應用。華法林（維生素K1拮抗劑）為口服抗凝藥，與低分子肝素相比在用法上更加便利。王永東等[4]研究發現對于LEDVT患者的治療，華法林可以起到很好的作用。閆彬等人[5]臨床研究證明華法林個體化用藥應用于急性DVT患者，可在不增加出血風險的前提下，縮短藥物達標時間。華法林具有用法便利、療效可靠、起效快等優點，而且比低分子肝素使用便利，患者依從性更好，臨床上常用于LEDVT術后患者的長期抗凝治療。對于正在進行抗凝治療的LEDVT患者，國際標準化比值（INR）應維持在2.0～3.0，INR治療值與患者口服華林的劑量成正比，INR值過高會增加出血風險，INR值過低會增加血栓形成風險。SHAW等[6]研究表明INR<2.0時可發生栓塞，INR>4.0時可發生出血。無論是使用華法林還是低分子肝素抗凝都需要定期檢查凝血功能，以便臨床醫師通過凝血功能調整抗凝藥物的用量，以預防出血或血栓形成。然而，部分患者定期檢查凝血功能的依從性較差，從而導致病情復發或發生出血。

利伐沙班（新型Xa因子抑制劑）是一種具有無需反復檢查凝血功能、抗凝療效確切、并發癥發生率低等優點的口服抗凝藥，目前已廣泛應用于臨床，并逐漸取代華法林[7]。LALIBERT等[8]研究發現臨床上對于靜脈血栓栓塞癥的治療，利伐沙班的抗凝效果較華法林而言要更好，而且利伐沙班的用藥周期較華法林明顯縮短。雖然在LEDVT的治療中利伐沙班優于華法林，但是利伐沙班的費用昂貴，國內LEDVT患者術后需服用利伐沙班3個月，一些患者因經濟負擔不起，而無法選用。

2 LEDVT的溶栓治療

尿激酶（urokinase，UK）具有可快速、有效溶解新生血栓的優點，是目前最常用的溶栓藥;鏈激酶因使用后并發癥發生率較高，目前已較少應用于臨床[9]。額爾德木圖等[10]研究顯示注射用重組人尿激酶原應用于LEDVT的溶栓治療，其溶栓效果明顯優于UK，注射用重組人尿激酶原在未來可能有很好的臨床運用前景。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的主要作用機制是選擇性激活血栓中的纖溶酶原，從而達到溶栓效果。rt-PA的溶栓特異性高，發生出血并發癥的概率相對于UK較低，且療效優于UK。然而，因為rt-PA的使用成本過高，所以臨床上較少使用。

全身性溶栓（systemic thrombolysis，ST）是指將溶栓藥物通過患肢淺靜脈，一般是取足背淺靜脈，注入靜脈血管隨血液循環到達血栓部位，發揮溶栓作用的過程。ST適用于無明確禁忌證且血流動力學不穩定的APE患者，若患者有全身溶栓絕對禁忌證則推薦行介入治療[11]。公茂峰等[12]研究表明對于LEDVT的治療，ST的療效是單純抗凝治療的3.7倍。雖然ST較單純抗凝治療而言療效更好，但是ST過程中溶栓藥物到達目標血栓部位時藥物濃度低，溶栓效率低，而且由于藥物用量大，溶栓藥物到達全身使得全身出血風險大。因介入治療技術的日益完善，其在LEDVT的治療上較ST更具有優勢，目前已基本取代ST。

3 介入治療技術

3.1 CDT

導管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）是在造影下，用多側孔導管通過順行或逆行入路嵌入血栓內部，再以一種給藥模式將溶栓藥通過導管注入血栓中。與ST相比，CDT能夠顯著提高溶栓藥物到達目標血栓部位的藥物濃度，提高溶栓效率，減少藥物用量，降低全身出血風險。常倩文等[13]通過臨床研究證實CDT治療效果優于ST且PTS的發生率更低。然而，DU等[14]報道對于LEDVT的治療，CDT比ST的效果更好，但是同時CDT的出血事件概率也大于ST，出血事件中包含可能導致患者死亡的顱內出血。理論上溶栓藥物用量越小，發生出血事件的可能性也應該越小，關于DU等的研究結果，是有待考量的。CDT的入路選擇多種多樣，其中經腘靜脈入路具有穿刺成功率高、靜脈瓣膜損傷概率低、溶栓后易于壓迫止血以及局部出血和血栓發生率低等優點，是CDT的理想入路。但是經腘靜脈入路需將患者體位改為俯臥位，不利于術者長時間操作。

CDT的給藥模式主要有泵入式給藥、脈沖式給藥和混合式給藥。泵入式給藥是指將溶栓藥物通過靜脈輸液泵勻速、持續地通過導管泵入血栓內。泵入式給藥雖然可以使溶栓藥物持續作用于血栓，但是由于藥物的流速是勻速，在血管堵塞嚴重處藥物濃度低而在堵塞較輕處藥物濃度反而高，從而產生“聚集效應”，不利于血栓的徹底溶解。脈沖式給藥是指將溶栓藥物通過裝置高速注入血栓內，可很好地降低“聚集效應”，并且由于溶栓藥物高速注入血栓，可將血栓粉碎從而增加了溶栓藥物與血栓的接觸面積，進一步提高溶栓效率。在高壓脈沖灌注模式下使用CDT治療LEDVT的療效優于在泵入式給藥模式下，同時療程及藥物用量也更少[15]。混合式給藥是結合泵入式給藥和脈沖式給藥的優點的一種給藥方式，在混合式給藥模式下使用CDT治療LEDVT的療效優于單一給藥模式。武貝等人[16]研究表明混合式給藥的急性髂股靜脈血栓患者的靜脈通暢率相比于單一的給藥方式更高，但并發癥發生率相似。

血栓在超聲的直接照射下其內部的纖維蛋白基質會發生變化，從而與溶栓藥物的親和力增強。此外，超聲可產生局部空化現象，加速藥物的擴散。ENGELBERGE等[17]稱在常規CDT中添加血管內超聲能量用于急性股深靜脈血栓形成的治療對相關的臨床或雙工超聲檢查結果沒有任何影響。SCHRIJVER等[18]指出與CDT相比，超聲加速CDT可使近期旁路移植術后血栓復發的患者溶栓時間顯著縮短。LU等[19]研究報道超聲加速CDT在溶栓早期有較高程度的溶栓率，然而遠期血管通暢率及PTS發生率與CDT差異不明顯。雖然超聲加速CDT并不能提高CDT的療效和降低PTS的發生率，但是它能夠在一定程度上縮短CDT過程所用的時間，減輕患者因介入手術帶來的痛苦。

3.2 PMT

經皮機械血栓清除術（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）主要有兩種作用機制，第一種為流體動力學血栓清除，是通過裝置中的導管口噴射出高速生理鹽水來清除血栓;第二種為旋切血栓清除，是用高速旋轉的塑料刷來粉碎血栓[20]。MONSKY等[21]研究表明PMT清除血栓的效率高，溶栓藥物的用量少，而且發生出血的可能性較低。國內外報道PMT與CDT相比，兩者對LEDVT的療效和并發癥發生可能性相似，但是PMT具有藥物用量更少、溶栓時間和住院時間更短等優勢[22～23]。然而，PMT可能會導致靜脈瓣膜損傷、溶血、血紅蛋白尿和急性腎功能損傷等較為嚴重的并發癥，而且PMT的費用較CDT更高，因而CDT在臨床上使用更為廣泛。臨床上PMT也常常用于LEDVT的急性并發癥APE的治療。SCHMITZ-RODE等[24]研究發現經皮穿刺置入豬尾旋轉導管治療大面積APE，能夠迅速且安全地改善血流動力學狀況，再通血栓面積的平均值約為APE面積的三分之一。該方法尤其適用于右心衰竭威脅，加速溶栓的高危患者，并且可作為手術栓塞切除術的微創替代方法。YOSHIDA等[25]研究指出旋轉雙向血栓切除術作為大面積APE的治療方法，可明顯且迅速改善血流動力學狀況，并能夠改善預后。旋轉雙向血栓切除術可能為大面積APE患者提供更好的溶栓條件。

3.3 藥物-機械聯合血栓清除術

該方法是CDT聯合PMT的一項技術，先用PMT將血栓粉碎從而增加血栓的表面積，再用CDT溶解血栓，這種技術的優勢在于可使溶栓藥物與血栓接觸更加充分，使溶栓效率更高，出血風險更低。肖亦明等[26]研究發現下腔靜脈濾器置入術后藥物-機械偶聯血栓清除術治療LEDVT是安全、有效、可靠的。然而，藥物-機械聯合血栓清除術能否降低PTS的發生率尚不能肯定。假如可以有效降低PTS的發生，那么這一優勢有可能使該治療方法的臨床應用得以迅速推廣。

3.4 球囊擴張聯合CDT

當髂股靜脈出現狹窄性病變時，解除狹窄疏通血管是預防LEDVT形成及PTS的重要手段。球囊擴張是指從切開的血管插入一個可擴張的球囊，將球囊伸入到血管狹窄部位，通過球囊的物理擴張以解除血管狹窄，起到疏通血管的作用。然而血管具有彈性回縮特性，僅僅通過球囊擴張治療靜脈狹窄效果并不理想。球囊擴張聯合CDT時，球囊膨脹使血管擴張，溶栓藥物和血栓的接觸面積增大，可加快CDT的溶栓速度，療效優于單一技術的使用。張章等人[27]報道球囊擴張碎栓聯合CDT對急性LEDVT的治療效果優于單獨使用球囊擴張或CDT，其對于陳舊性血栓的治療效果更好。

3.5 腔內支架成型

LEDVT的慢性期病人主要通過腔內支架成型來改善深靜脈回流，臨床上常用金屬或合金型材料的支架。按照作用機制可劃分為自膨式支架、球囊擴張式支架和記憶合金支架，其中球囊擴張式常用于深部血管[28]。尹志達等[29]研究表明下肢動脈硬化閉塞癥患者行球囊擴張支架置入術療效好，患者的生命質量得以提高。如果將球囊擴張支架置入術用于LEDVT患者的治療，療效應該也會不錯。

4 下腔靜脈濾網在LEDVT介入治療的應用

LEDVT患者行溶栓治療后由于血栓溶解成為血栓小碎片有導致APE的可能。張凌宇[30]研究指出在造影下置入下腔靜脈濾網對LEDVT后APE具有積極的預防作用，值得臨床進一步推廣。然而，美國胸科醫師學會（ACCP）不推薦預防性置入下腔靜脈濾網[31]，因為長期留置濾網會引起濾網折斷、移位、脫落等并發癥。濾網主要分為臨時性濾器、永久性濾器、可回收性濾器三大類，以及最新研制出的可降解濾器和可轉換濾器。楊碩菲等[32]報道可降解轉化濾器能避免永久性濾器的相關遠期并發癥以及臨時腔靜脈濾器的二次手術創傷。隨著新型濾網的不斷研發，濾網置入的并發癥發生率可能下降，使未來LEDVT治療中常規放置濾網成為可能。

5 結語

LEDVT的介入治療與傳統治療方式單純抗凝及手術取栓相比療效更好，出血及血栓復發概率更低，臨床上值得推廣。LEDVT的急性并發癥APE和遠期并發癥PTS對患者的危害都很大，研究如何降低它們的發生率也是治療的關鍵目標之一。由于下腔靜脈濾網的不斷改進和推陳出新，未來下腔靜脈濾網常規應用于LEDVT的臨床治療值得期待。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-06-02 修回日期：2020-07-03）

（編輯：潘明志）

基金項目：右江民族醫學院附屬醫院博士點學科建設項目（右醫附院〔2018〕29號）

作者簡介：吳斌，男，在讀碩士研究生，研究方向：心胸外科。E-mail：wb18677632116@163.com

[本文引用格式]吳斌，羅世官.下肢深靜脈血栓性疾病治療進展[J].右江醫學，2021，49（3）：233-236.