低25(OH)D 與老年2 型糖尿病患者靶器官損害的關(guān)系

姜紅峰，彭紹蓉，郭張強(qiáng)，黃蔡華，杜艷華

（武漢市第四醫(yī)院/華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛醫(yī)院老年病科1，急診內(nèi)科2，湖北 武漢 430033）

2013 年全國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成人糖尿病標(biāo)化患病率為10.9%[1]。糖尿病（diabetes）各種靶器官并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因，其中75%～80%的糖尿病患者死于大血管病變，尤其是心血管疾病，其死亡率是非糖尿病人群的2～8 倍[1]。因此2 型糖尿病被視為心血管疾病或冠心病的等危癥。活性形式1，25-二羥基維生素D [1，25-dihydroxyvitamin D，1，25（OH）2D]或骨化三醇通過作用于維生素D 受體產(chǎn)生作用，因此能夠抑制或刺激眾多基因的表達(dá)，不僅對(duì)“健康骨骼”至關(guān)重要，而且對(duì)許多其他器官和組織也至關(guān)重要[2]。25 羥基維生素D [25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]由腎近端腎小管上皮細(xì)胞以及某些腎外組織和細(xì)胞（如內(nèi)皮和巨噬細(xì)胞）羥基化形成骨化三醇，25（OH）D 可能對(duì)冠心病及其危險(xiǎn)因素有直接影響[3]。世界普遍存在體內(nèi)維生素D 不足和缺乏的現(xiàn)象，2 型糖尿病患者并下肢動(dòng)脈狹窄患者的25（OH）D 濃度更低[2，4]，因此推測(cè)25（OH）D 濃度降低是糖尿病患者靶器官損傷的機(jī)制之一。本文就老年2 型糖尿病患者25（OH）D 同靶器官受損的關(guān)系進(jìn)行分析，探討老年2 型糖尿病患者中25（OH）D 水平降低對(duì)靶器官的影響，明確改善25（OH）D 水平是否存在2 型糖尿病的保護(hù)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013 年1 月～2015 年3 月在武漢市第四醫(yī)院住院的年齡≥60 歲的2 型糖尿病患者254 例，排除近期內(nèi)有急性疾病、活動(dòng)性慢性肝病、腎病及服用影響維生素D 代謝的藥物。其中男148 例，女106 例，年齡60～94 歲，平均年齡（74.48±7.96）歲。所有患者均符合WHO 頒布的2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。以問診的方式了解患者的一般情況，包括年齡、糖尿病病程、用藥情況、吸煙及其他生活方式，測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓、計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。所有受試者均明確本次調(diào)查目的，被抽血、體格檢查均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血壓測(cè)量及生化指標(biāo)檢測(cè) 受試者休息至少5 min 后，首次測(cè)量血壓時(shí)測(cè)量雙上臂血壓，取血壓較高的一側(cè)坐位測(cè)量部位并記錄，連續(xù)測(cè)量3 次，每次間隔2 min。使用標(biāo)準(zhǔn)的水銀柱血壓計(jì)，取柯氏第一音和柯氏第五音分別為收縮壓和舒張壓，取3 次平均值。同時(shí)根據(jù)身高和體重計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。入院第2 天清晨空腹抽靜脈血3 ml，檢測(cè)血脂、血糖等各項(xiàng)生化指標(biāo)；另抽取靜脈血5 ml，離心取血漿，作血清25（OH）D、甲狀旁腺素（PTH）以及骨鈣素的檢測(cè)。血漿25（OH）D、PTH 以及骨鈣素通過電化學(xué)發(fā)光法（ECLIA）檢測(cè)，25（OH）D 和PTH 試劑盒由羅氏診斷有限公司（上海）提供，25（OH）D 和PTH 組間差異分別是5.0%和4.7%。以25（OH）D 的血漿濃度＜20 ng/ml 為缺乏，20～30 ng/ml 為不足，≥30 ng/ml 為充足[5]，將患者分為三組，分別為缺乏組、不足組以及充足組。25（OH）D 缺乏和不足統(tǒng)稱為低25（OH）D 血癥。

1.2.2 靶器官損害判斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病靶器官損害主要有的血管損害和微血管損害。糖尿病靶器官損害評(píng)估主要從心室肥厚、心室收縮功能、腦損害、腎功能受損以及頸動(dòng)脈斑塊等5 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，具體按照文獻(xiàn)方法評(píng)估如下：①左心室肥厚：采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖診斷儀檢測(cè)測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑、左心室后壁厚度、室間隔厚度等，根據(jù)Devereux 公式計(jì)算出左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），男性LVMI≥125 g/m2，女≥120 g/m2為左心室肥厚；②左心室收縮功能受損（左心功能損害）：LVEF＜50%為左心室收縮功能受損；③腦損害：有明確的缺血性腦卒中、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作病史及腦損害的影像學(xué)證據(jù)；④腎功能損害：內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）＜50 ml/min 和晨尿白蛋白/尿肌酐（ACR）比＞30 mg/g 來反應(yīng)腎損害；⑤大動(dòng)脈損害：頸動(dòng)脈有粥樣斑塊形成。采用GE LOGIQ 9 彩色多普勒超聲儀，探頭頻率10～12 MHZ，測(cè)量頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），IMT≥1.0 mm 或有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成（局部隆起、增厚，向管腔內(nèi)突出，IMT 厚度≥1.2 mm）作為頸動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)準(zhǔn)。以上述任何一個(gè)指標(biāo)陽性即被認(rèn)為存在靶器官損傷。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組血糖、血脂和血壓的差異，明確25（OH）D 對(duì)老年糖尿病患者血管性疾病危險(xiǎn)因素的影響；比較三組LVMI 和LVEF 的差異，明確25（OH）D 對(duì)老年糖尿病患者對(duì)左心室重構(gòu)的影響；比較三組IMT 和頭部CT 是否存在腦損害，明確25（OH）D 對(duì)老年糖尿病患者主要臟器的大血管的影響；比較Ccr 和ACR 來明確25（OH）D 對(duì)老年糖尿病患者的腎臟微血管的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（）表示，組間差異采用方差檢驗(yàn)，兩組間采用SNK-q 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較 三組高血壓病、冠心病、吸煙人數(shù)以及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、HbA1c 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組年齡、性別、飲酒史、BMI、糖尿病病程、HDL-C、血鈣水平、甘油三酯、hsCRP、PTH 以及骨鈣素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。更進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)三者間冠心病、吸煙人數(shù)以及總膽固醇、LDL-C水平的差異主要來源于缺乏組和充足組之間的差異，不足組較充足組僅在高血壓病例數(shù)和HbA1c 水平上存在差異，見表1。

2.2 三組靶器官損害指標(biāo)比較 三組Ccr、LVMI、MAU 以及IMT 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與充足組比較，缺乏組LVMI、MAU/Cr 和IMT 升高，Ccr 下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與充足組比較，不足組MAU/Cr 以及IMT 也增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但Ccr 下降有限，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 三組靶器官損傷情況比較 三組左室肥厚、腦損害、腎動(dòng)脈損害、大動(dòng)脈損害以及總靶器官損傷比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三組在左心功能損害比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中缺乏組腎功能、腦、大動(dòng)脈、總靶器官損傷和左室肥厚比例高于充足組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不足組腎、腦、大動(dòng)脈及總靶器官損傷比例高于充足組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 老年2 型糖尿病患者靶器官受損的多因素Logistic 回歸分析 將總靶器官受損作為因變量，將年齡、性別、血壓、BMI、LDL-C、25（OH）D、HbA1c、飲酒、吸煙以及高血壓病程作為自變量，進(jìn)行賦值（男=1，女=0；25（OH）D≤30 ng/ml=1，否則0；LDLC＞2.5 mmol/L=1，否則0；HbA1c≥7.0%=1，否則0；年齡≥75 歲=1，否則0；BMI≥25 kg/m2=1，否則0；收縮壓≥140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg=1，否則0），多因素Logistic 回歸分析顯示，LDL-C 增高、低25（OH）D、HbA1c 增高、高血壓以及吸煙是影響老年2 型糖尿病患者靶器官受損的因素，見表4。

表1 三組臨床資料比較[，n（%）]

表1 三組臨床資料比較[，n（%）]

注：a 表示與充足組比較，P＜0.05

表2 三組各項(xiàng)靶器官損傷指標(biāo)比較（）

表2 三組各項(xiàng)靶器官損傷指標(biāo)比較（）

注：a 表示與充足組比較，P＜0.05

表3 三組靶器官損傷情況比較[n（%）]

表4 老年2 型糖尿病患者靶器官損傷的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

血漿中25（OH）D 濃度是1，25（OH）2D 濃度的1000 倍，且25（OH）D 水平和1，25（OH）2D 直線相關(guān)，而且半衰期長(zhǎng)達(dá)2 周。由于1，25（OH）2D 半衰期短，而且在體外很不穩(wěn)定，因此臨床上通常檢測(cè)血漿中25（OH）D 水平來反映機(jī)體維生素D 真實(shí)水平。

本研究中在2 型糖尿病中患者25（OH）D 缺乏和不足的患者占比為81.10%。流行病學(xué)調(diào)查普通人群中25（OH）D 缺乏和不足的患者為60%左右，這提示中國(guó)老年2 型糖尿病患者更普遍存在維生素D缺乏和不足。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者可能存在25（OH）D 的合成減少，主要是因?yàn)樘悄虿』颊吣芰看x異常所致，還可能與糖尿病患者戶外活動(dòng)減少，導(dǎo)致皮膚接受紫外線照射減少影響維生素D 的合成。另外，世界范圍內(nèi)廣泛存在低25（OH）D 水平，老年患者中25（OH）D 不足和缺乏尤為明顯。一項(xiàng)分析提示25（OH）D 的水平和2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)，校正了性別、年齡、以及BMI 等影響因素外，這種負(fù)相關(guān)仍然存在[3]。

本研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 不同狀況的患者TC、LDL-C 以及HbA1c 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)分析，這些差異主要來源于25（OH）D缺乏組和充足組。維生素D 受體（VDR）在很多組織中存在，提示維生素D 可能參與了能量、葡萄糖糖以及脂肪代謝[6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D 可導(dǎo)致胰腺β 細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗[5]。本研究也顯示老年糖尿病患者低25（OH）D 水平的患者存在更高的高血壓發(fā)病率。由于預(yù)先的診治，三組間收縮壓、舒張壓以及空腹血糖和餐后血糖水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 缺乏組和不足組較25（OH）D 充足組存在更高比例的冠心病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在主要的靶器官比較中，25（OH）D 缺乏組和不足組還存在更多腦損害、大動(dòng)脈損害，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。冠心病、腦功能受損以及大動(dòng)脈受損主要的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。有研究發(fā)現(xiàn)1，25（OH）2D 能抑制巨噬細(xì)胞吞噬膽固醇，減少泡沫細(xì)胞的形成，抑制MMP-2 和M MP-9 的表達(dá)和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，活性維生素D能抑制巨噬細(xì)胞吞噬膽固從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化；維生素D/VDR 系統(tǒng)能提高抗血栓因子的表達(dá)同時(shí)抑制組織因子的表達(dá)，達(dá)到抗血栓作用[7]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，活性維生素D 可抑制IL-6 和TNF-α 水平，且呈劑量相關(guān)性。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)25（OH）D 與TNFα 水平負(fù)相關(guān)。流行病學(xué)研究提示低維生素D 水平是心血管疾病危險(xiǎn)因素和心血管疾病本身的重要危險(xiǎn)標(biāo)志，但是補(bǔ)充維生素D 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不能影響心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或事件，這種現(xiàn)象有多種解釋[8]。本研究認(rèn)為，低維生素D 水平造成的靶器官損傷，不是僅靠糾正維生素D 水平能彌補(bǔ)的，25（OH）D 缺乏和不足的老年糖尿病患者可能激活動(dòng)脈慢性免疫炎癥反應(yīng)，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

本研究還發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 缺乏組和不足組的老年糖尿病患者較充足組的患者還存在有高LVMI，且在25（OH）D 缺乏組中心肌肥厚的病例較充足組增高，這提示維生素D 可能還參與了心肌重塑的過程。眾所知周，心肌肥厚與心肌重塑間接或者直接與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）相關(guān)。RASS可刺激膠原生成和基質(zhì)重構(gòu)，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制一氧化氮信號(hào)通路的傳導(dǎo)，以及減少?gòu)椓Φ鞍椎暮铣桑瑢?dǎo)致心肌肥厚或者心肌重塑。有研究提示維生素D 是的直接負(fù)性調(diào)控因子，VDR 敲除的小鼠與野生型小鼠相比，腎素和血管緊張素Ⅱ的表達(dá)增加數(shù)倍，導(dǎo)致心臟肥厚和高血壓的發(fā)生，VDR 敲除的小鼠心臟腎素mRNA 顯著增加。另外，維生素D 治療可下調(diào)小鼠各組分的表達(dá)，包括腎素、腎素受體、血管緊張素和血管緊張索Ⅱ受體，因此維生素D 是RASS 的負(fù)性內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子，抑制腎素分泌[9]。維生素D 抗動(dòng)脈粥樣硬化的生理學(xué)機(jī)制有如下幾點(diǎn)：抑制多種炎癥反應(yīng)；抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和心肌細(xì)胞肥大、增生；增加胰島素分泌，減輕胰島素抵抗；調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；抑制脂肪細(xì)胞的儲(chǔ)脂作用。因此25（OH）D 缺乏和不足可能導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)，平滑肌細(xì)胞增生，胰島素分泌不足，出現(xiàn)胰島素抵抗，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，25（OH）D 缺乏組和不足組的老年糖尿病患者較充足組的患者還存在高ACR 水平和低的Ccr 水平，并且腎功能受損的比例上也較充足組高。這說明維生素D 在體內(nèi)對(duì)于微血管也存在保護(hù)作用，這種保護(hù)作用一方面來源于體內(nèi)活性維生素D 的抗炎作用，另一方面可能來源于活性維生素D 對(duì)RASS 的抑制作用，從而改善了腎小球的通透性，減少蛋白質(zhì)的濾過。

本研究通過多因素的Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，低25（OH）D 水平、LDL-C 增高、HbAlc 增高、高血壓以及吸煙是影響老年2 型糖尿病患者靶器官受損的因素。LDL-C、高血壓、高血糖及吸煙是被證實(shí)的導(dǎo)致心腦腎等靶器官損傷的危險(xiǎn)因素。本研究證實(shí)了血清25（OH）D 低水平是老年2 型糖尿病患者靶器官受損的危險(xiǎn)因素，低血清25（OH）D 水平出現(xiàn)靶器官受損的比值比是25（OH）D 水平充足組的3.581 倍，這在一定程度上表明血清25（OH）D 不足和缺乏可以加重老年2 型糖尿病患者靶器官受損。因此，改善老年2 型糖尿病25（OH）D 水平有可能減少靶器官受損，當(dāng)然這需要更進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，在老年2 型糖尿病患者中存在著高比例的25（OH）D 缺乏和不足現(xiàn)象。25（OH）D 缺乏和不足可能導(dǎo)致高脂血癥和餐后血糖的增高，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性疾病高發(fā)，同時(shí)還可導(dǎo)致老年糖尿病患者靶器官受損增加，特別是出現(xiàn)心肌肥厚、腦功能以及腎功能受損。