替格瑞洛治療急性冠脈綜合征時引起緩慢性心律失常患者的臨床進展分析

韋聯章 韓國橋 龍超溫 鄒梅 羅莉芳 劉春秀

摘要：替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，被國內外多個指南推薦為冠心病一線治療藥物，該藥物治療效果和安全性已得到血小板抑制研究的證實，故廣泛用于治療急性冠脈綜合征。隨著藥物的不斷應用，臨床發現急性冠脈綜合征患者使用替格瑞洛治療時出現緩慢性心律失常不良反應，雖發生率低，但若出現緩慢性心律失常可增加患者病死風險。對此，文章對近年來有關替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者引起緩慢性心律失常的相關研究進展進行總結，從患者緩慢性心律失常發生率、發生機制、危險因素、治療干預及預后等方面進行闡述。

關鍵詞：替格瑞洛;急性冠脈綜合征;緩慢性心律失常

急性冠狀動脈綜合征是臨床常見的一種冠心病，以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂作為病理基礎，伴繼發不完全或完全閉塞性血栓形成。急性冠狀動脈綜合征病情嚴重，多見于老年人或具有慢性疾病患者，該疾病臨床為胸悶、發作性胸痛等，可導致心力衰竭、心律失常，甚至猝死。對急性冠狀動脈綜合征患者，臨床主要采用抗血小板藥物治療，替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，不需要經肝臟代謝激活，起效快，相比于氯吡格雷，該藥物顯著降低急性冠脈綜合征患者猝死率[1]。歐洲心臟病協會指南指出，在不能接受替格瑞洛治療的情況下才能使用氯吡格雷。替格瑞洛治療過程中也會出現不良反應，常見有鼻出血、呼吸困難、尿酸升高、心動過緩等，其中緩慢性心律失常發生率較低，若發生緩慢性心律失常很可能造成患者死亡，有研究[2]指出，緩慢性心律失常是冠心病患者服用替格瑞洛治療早期停藥的主要原因。

1緩慢性心律失常發病機制

1.1 自主神經功能紊亂

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征過程中可快速移植二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，但也影響腺苷水平，通過促進三磷酸腺苷釋放，使細胞外腺苷濃度增高，而腺苷濃度高低會引發機體生物學效應，增加不良反應發生風險[3]。在自主神經系統功能中，腺苷參與神經調控與穩定調節，若腺苷濃度增加，可抑制神經興奮性傳導，減少神經遞質的分泌，引發自主神經功能紊亂。若腺苷濃度減少，可促使交感神經節后纖維末梢釋放去甲腎上腺素，可結合心肌細胞膜的腎上腺素受體，作用于G蛋白，導致腺苷酸環化酶被激活，分泌大量環腺苷酸，而環腺苷酸作用蛋白激酶，磷酸化多種心臟功能必須的蛋白質，促使鈣離子內流，加快心率[4]。當交感神經興奮，釋放大量去甲腎上腺素，增加鈣離子內流，使心率加快;當交感神經抑制時，降低去甲腎上腺素水平，減少鈣離子內流，進一步抑制心肌興奮傳導，造成心率減慢。此外，迷走神經興奮后，節后纖維末梢會釋放乙酰膽堿，抑制鈣離子內流，導致心率減慢。

1.2 腺苷假說

腺苷在血漿中會減慢竇房結與房室結的傳導，導致心動過緩。有研究指出[5]，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的腺苷表達水平較高。也有研究表明[6]，替格瑞洛通過抑制平衡型核苷轉運體提升腺苷在血漿中的濃度。作用機制為通過抑制內源性腺苷細胞再吸收，延長腺苷的半衰期，增加腺苷濃度與暴露量影響腺苷代謝。細胞內源性腺苷的去氨基作用也會快速代謝轉化，縮短心肌細胞外的腺苷半衰期，使替格瑞洛半衰期抑制平衡型核苷轉運體轉運延長，激活A受體發揮心臟電生理效應，從而產生心動過緩。腺苷在竇房結與房室結中濃度越高，其引起心動過緩的風險越大。當患者冠脈血管中替格瑞洛活性濃度增強，并超過谷胱甘肽酶和超氧化物歧化酶的活性濃度，可抑制心肌細胞的抗氧化作用，導致腺苷與受體激動劑作用于延遲期的心肌細胞，降低心肌細胞的保護作用。此外，替格瑞洛的腺苷結合血管平滑肌受體，改善冠脈血流灌注，也可能引發再灌注損傷，造成心室停博或緩慢性心律失常。

目前，替格瑞洛治療急性冠脈綜合征引起緩慢性心律失常的具體機制尚未明確，這是因為替格瑞洛引起的病變大多都應向竇房結傳導，同時心臟傳導或自律性也可能被該藥物直接影響，腺苷會抑制心肌細胞自律性，影響房室結傳導功能，從而產生心動過緩。對此，還需要進一步的臨床研究，以探究替格瑞洛治療急性冠脈綜合征引起緩慢性心律失常的主要作用機制。

2替格瑞洛引發緩慢性心律失常的概率

朱川萌等[7]探討替格瑞洛與急性冠狀動脈綜合征患者行急診介入治療后引發心律失常的相關性，結果顯示替格瑞洛患者與氯吡格雷患者治療初始階段均出現緩慢性心律失常不良事件，替格瑞洛治療患者治療后12個月的緩慢性心律失常例數少于氯吡格雷組，治療后12個月的心率低于氯吡格雷組。由此可見，替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征引發緩慢性心律失常的風險較低，但也存在一定的可能性。林璨璨等[8]在替格瑞洛、氯吡格雷治療不穩定性心絞痛治療效果與安全性對比研究中，發現替格瑞洛組患者發生心律失常僅1例，氯吡格雷組患者發生心律失常有6例，表明替格瑞洛治療安全性較高，不良心律失常發生率較低。由此可見，冠心病患者服用替格瑞洛治療早期容易出現緩慢性心律失常，但治療后緩慢性心律失常發生率較低。

3替格瑞洛引發緩慢性心率失常的危險因素

徐春芳[9]在不同劑量替格瑞洛對經皮冠狀動脈介入治療老年冠心病的影響研究中，發現口服替格瑞洛45 mg/次患者的二磷酸腺苷抑制率低于口服替格瑞洛90 mg/次患者，但數據對比無明顯差異，可見不同劑量替格瑞洛可能會影響患者腺苷在血漿的濃度，用藥劑量可作為該藥物引發緩慢性心率失常的危險因素。目前尚無臨床研究證實替格瑞洛服用負荷劑量更容易引起緩慢性心律失常。有研究[10]指出，替格瑞洛治療糖尿病合并冠心病患者可能會增加心臟傳導受阻的風險，進而提高緩慢性心律失常的發生率;替格瑞洛無緩慢性心律失常患者的心力衰竭病史、血壓降低、血鉀降低、B型腦鈉肽升高占比低于替格瑞洛致緩慢性心律失常患者。此外，具有基礎心臟傳導障礙的冠心病患者采用替格瑞洛治療引發緩慢性心律失常的風險更高。

綜上，具有糖尿病史、基礎心臟傳導障礙、低血壓、心力衰竭病史的冠心病患者采用替格瑞洛治療引發慢性心率失常的風險較大，可視為替格瑞洛致緩慢性心律失常的危險因素。

4替格瑞洛引發緩慢性心律失常的治療干預

以往，臨床主要采用心臟起搏器治療急性冠脈綜合征伴緩慢性心律失常，改善患者的心功能。張珺[11]指出，采用雙腔心臟起搏器治療老年緩慢性心律失常患者的治療總有效率高于單腔心臟起搏器治療患者，心率、心臟指數高于單腔心臟起搏器治療患者。這是因為單腔心臟起搏器是自身抑制性起搏器，而雙腔起搏器屬于生理性起搏技術，可以實現心室、心房同步收縮，刺激兩側心室收縮，維持患者心輸出量，對改善患者癥狀和預后具有積極作用。賈君迪等[12]指出采用寧心寶膠囊聯合抗心律失常西藥治療患者的平均心率和動態心電圖指標優于單純抗心律失常西藥治療患者，不良反應發生率低于單純抗心律失常西藥治療患者。這表明寧心寶膠囊在治療緩慢性心律失常患者具有顯著療效和安全性。

5結語

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的安全性尚未明確，這也成為臨床研究的熱點，目前國內欠缺替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者引發緩慢性心律失常發生機制、危險因素的深入研究，還需對上述內容開展進一步探究。

參考文獻

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