奧沙利鉑聯合貝伐珠單抗治療結腸癌的療效及對患者免疫功能的影響研究

宮健 高新英 周新玲 聶晶

結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤,本病起病隱匿,早期癥狀不明顯,大多數患者確診時已處于中晚期,臨床多采用根治性手術配合化療進行治療。但化療雖可在一定程度上增強對腫瘤細胞的控制力,提升抗腫瘤療效,但對機體正常生理功能有明顯損傷,產生明顯毒副反應,破壞免疫功能,直接影響康復質量,對預后產生不利影響［1］。因此,臨床需尋求高效低毒的結腸癌治療方法,在治療過程中監測免疫功能指標,以指導臨床治療方案,掌握疾病的轉歸情況。貝伐珠單抗屬于靶向治療藥物,通過阻止血管內皮生長因子(VEGF)與其受體結合,抑制腫瘤新生血管生成,達到抗腫瘤生長和增殖的作用［2］。免疫功能主要監測T淋巴細胞亞群水平變化,若出現“漂移現象”即為機體免疫功能出現動態變化的標志。輔助性T細胞(CD4+)和抑制性T細胞(CD8+)是T淋巴細胞的主要亞群,CD4+/CD8+的動態平衡對免疫功能有決定性作用,其比值降低提示機體免疫功能處于抑制狀態,機體自身抗病能力下降,腫瘤可能出現進展［3］。本研究進一步分析奧沙利鉑聯合貝伐珠單抗治療結腸癌的療效及對患者免疫功能的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月～2019年12月在本院腫瘤科治療的98例結腸癌患者,隨機分為對照組和觀察組,各49例。觀察組男26例,女23例；年齡37～78歲,平均年齡(59.7±8.2)歲；TNM分期：Ⅱ期28例、Ⅲ期21例。對照組男27例,女22例；年齡35～79歲,平均年齡(59.4±8.6)歲；TNM分期：Ⅱ期27例、Ⅲ期22例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準：所有患者均在術前行CT、腔內超聲、腸鏡病理活檢等確診為結腸癌,手術病理檢查證實,TNM分期在Ⅱ～Ⅳ期,均行結腸癌根治術,術后輔助化療,卡氏(KPS)評分≥70分,預計生存期>6個月,心電圖、肝腎功能、骨髓功能正常。排除標準：嚴重肝腎功能障礙、合并自身免疫性疾病、合并嚴重心腦血管疾病、曾接受過器官移植、合并全身感染、存在化療禁忌等患者。

1.2 方法 對照組采用XELOX方案治療,第1天給予奧沙利鉑(浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H20093487)130 mg/m2靜脈滴注,2 h內滴注完成；卡培他濱(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20133361)1000 mg/m2,2次/d口服,連續服用2周；治療3周為1個療程。觀察組在對照組基礎上采用貝伐珠單抗(Roche Diagnostics GmbH,注冊證號S20170035)治療,貝伐珠單抗注射液7.5 mg/kg靜脈滴注,30～90 min內滴注完成［4］；治療3周為1個療程。兩組化療期間常規給予升白、止吐等對癥治療,均治療4～6個療程。

1.3 觀察指標及判定標準 ①臨床療效,根據實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)［5］判定臨床療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD),RR=(CR+PR)/總例數×100%；DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。②T淋巴細胞亞群水平,治療前后檢測外周血T淋巴細胞亞群,CD3+、CD4+、CD8+、Th細胞(CD3+CD4+)、Tc細胞(CD3+CD8+)、NK細胞(CD3+CD56+)、NKT細胞、Treg細胞(CD4+CD25+)等,采用流式細胞術檢測。③毒副反應,包括胃腸道不適、白細胞減少、血小板減少、神經毒性、口腔潰瘍等。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差() 表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組RR為69.39%、DCR為91.84%,均明顯高于對照組的42.86%、75.51%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后,觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平均明顯高于對照組,CD3+CD4+水平明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組毒副反應發生率比較 觀察組毒副反應發生率與對照組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較(,%)

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較(,%)

注：與對照組治療后比較,aP<0.05

表3 兩組毒副反應發生率比較［n,n(%)］

3 討論

結腸癌早期多無明顯癥狀,若有以下表現應引起患者注意,如：①腹痛：疼痛部位不固定且疼痛不劇烈；②腹脹：多在腫瘤較嚴重、要發生梗阻時出現；③腫瘤發生在右半結腸,多表現為腹部腫塊或貧血。結腸癌是我國高發的消化系統惡性腫瘤,以中老年人的發病率最高,大多數患者臨床確診時已處于中晚期,約50%的Ⅲ期結腸癌患者在根治術后仍會出現轉移和復發,臨床多采用化療輔助治療控制腫瘤生長［6］。XELOX方案是臨床常用的標準化療方案。奧沙利鉑可通過提高胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)活性,抑制腫瘤細胞DNA的表達,發揮腫瘤抑制作用,且能解決順鉑類藥物交叉耐藥的問題［7］。卡培他濱具有選擇特異性靶向化療作用,能夠經胸苷磷酸化酶降解,在腫瘤部位提高5-氟尿嘧啶藥物濃度,抑制DNA和RNA的合成,達到抗腫瘤作用［8］。但手術創傷加之化療對正常組織功能的損傷,使得患者常處于免疫抑制狀態,不僅影響療效的發揮,而且損傷了機體正常的免疫抗腫瘤功能,甚至加速了腫瘤細胞的血行播散,對預后極為不利［9］。近年來臨床研究也證實,腫瘤的發生、發展與轉移和機體免疫功能密切相關［10］。

靶向治療是近年來新興的腫瘤治療方式。由于新生血管在腫瘤的發生、發展和遷移過程中有重要作用,特別是VEGF參與了腫瘤組織微血管的形成,抗VEGF表達成為靶向治療的主要方向之一［11］。貝伐珠單抗屬于靶向VEGF的人源化單克隆抗體,能抑制腫瘤新生血管生成,促進腫瘤細胞的缺血壞死［12］。且貝伐珠單抗的靶向性明顯,對機體正常組織功能的影響較小,與化療聯合使用能協同增效,減輕化療毒副反應,有助于免疫功能的改善和恢復。

T淋巴細胞介導的細胞免疫是宿主細胞抗腫瘤反應的方法,研究T淋巴細胞亞群水平的變化可反映機體免疫功能。當機體免疫功能改善時可誘導靜止T細胞的增殖和應答,提高細胞毒性T淋巴細胞和輔助性T淋巴細胞的生成和釋放,激活初始T淋巴細胞,引發抗腫瘤免疫應答反應［13］。本研究結果顯示,治療后,觀察組RR、DCR均高于對照組,CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平均高于對照組,CD3+CD4+水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組毒副反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。證明奧沙利鉑聯合貝伐珠單抗治療結腸癌能有效減輕機體免疫功能損傷,改善機體免疫抑制狀態,促進T淋巴細胞亞群之間的比例恢復平衡,增強抗腫瘤效果,不增加毒副反應,患者大多能夠耐受。

綜上所述,奧沙利鉑聯合貝伐珠單抗對結腸癌有較好的療效,能減輕免疫功能抑制,促進免疫功能的改善,增強抗腫瘤效應,值得在臨床推廣使用。