雷替曲塞聯合伊立替康二線治療晚期結直腸癌療效及安全性觀察

趙光麗

結直腸癌是目前最常見的消化道惡性腫瘤,其發病率高。2019年中國癌癥統計中心資料顯示,結直腸癌發病率在我國惡性腫瘤中占第三位,死亡率占第五位,且呈逐年上升趨勢。嚴重威脅人民群眾的健康。結直腸癌的早期治療以手術治療為主,但多數患者就診時已屬于中晚期,失去了手術時機。以化療為主的綜合治療為中晚期結直腸癌的基本治療方式。一線化療多采用FOLFOX方案化療。但一線化療失敗后,若二線仍選擇含5-FU的化療方案,治療效果不理想,且5-FU的黏膜反應、胃腸道反應較重,新的替代5-FU的二線藥物應用尤為重要。雷替曲塞為新一代抗腫瘤藥物,毒副作用小,與5-FU無交差耐藥。為了觀察雷替曲塞聯合伊立替康二線治療晚期結直腸癌療效和安全性,本院2016年3月～2018年12月共收治46例晚期結直腸癌患者,進行了本次研究,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月～2018年12月在蘭陵縣人民醫院化療科住院治療的一線化療失敗的晚期結直腸癌患者46例,隨機分為治療組(24例)與對照組(22例)。治療組中男14例,女10例；年齡40～76歲,平均年齡(60.14±8.67)歲；結腸癌15例,直腸癌9例。對照組中男13例,女9例；年齡38～74歲,平均年齡(58.21±7.78)歲；結腸癌14例,直腸癌8例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。所有患者均有明確的病理組織學或細胞學診斷。所有患者均使用過FOLFOX或FOLXEX方案化療后病情進展,既往未使用過雷替曲塞。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P>0.05

1.2 方法 治療組采用雷替曲塞聯合伊立替康化療。給予患者伊立替康240 mg/m2,第1天靜脈滴注90 min；雷替曲塞3 mg/m2,第2天靜脈滴注15 min；21 d為1個療程。對照組采用伊立替康180 mg/m2,第1天靜脈滴注90 min；5-FU 400 mg/m2,第1天靜脈推注,5-FU 2400 mg/m2持續泵入46～48 h,在應用5-FU之前,予亞葉酸鈣400 mg靜脈滴注2 h,增加5-FU的藥物敏感性,14 d為1個療程。兩組患者均在此基礎上加用保肝、護胃、止吐等輔助治療。觀察組治療6個療程,對照組治療9個療程,兩組總治療觀察時間相當。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組臨床療效及不良反應發生情況。每周期化療均觀察不良反應發生情況,按照不良反應常用術語標準3.0版(NCI-CTC 3.0版)進行分級,分為Ⅰ～Ⅳ級。療效判定標準根據實體瘤療效評價標準(RECISI)1.0版分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)、病情進展(SD),CR：全部病灶消失、未見新病灶、腫瘤標志物恢復正常并維持時間>1個月；PR：基線目標病灶最長徑之和減小>30%,并維持時間>1個月,未見新發病灶；SD：基線目標病灶最長徑之和減小<30%或增加<20%,并維持時間>1個月,未見新發病灶；PD：基線目標病灶最長徑之和增加>20%,見新發病灶。RR=(CR+PR)/總例數×100%,DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組RR高于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組DCR比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組不良反應發生情況比較 兩組大多數不良反應為Ⅰ～Ⅱ度,無治療相關死亡病例。治療組惡心嘔吐、黏膜炎發生率均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者骨髓抑制、腹瀉、轉氨酶升高、疲乏、膽堿能綜合征等發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組臨床療效比較 ［n(%),%］

表3 兩組不良反應發生情況比較 ［n(%)］

3 討論

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,但發病較隱匿,早期癥狀不典型,多數患者發現時已屬中晚期,失去了手術時機,患者的治愈率低,死亡率高［1］。以化療為主的綜合治療,是晚期結直腸癌的主要治療手段,5-FU是晚期結直腸癌治療的基本化療藥物,其通過抑制胸苷酸合成酶來阻礙DNA合成,抑制腫瘤生長［2］。以5-FU為基礎的聯合化療一線治療晚期結直腸癌,其RR近50%,病情進展后需二線治療［3］。目前以5-FU為基礎的化療方案,聯合奧沙利鉑或伊立替康,互為晚期結直腸癌一、二線治療方案。但由于一線治療已使用5-FU,相當一部分患者對其耐藥,影響二線治療效果。相關資料顯示以鹽酸伊立替康(CPT-11)為主的FOLFIRI二線化療,其RR僅為4%～10%［4］。

雷替曲塞為喹啉葉酸鹽類似物,是近年來研究較多的新型化療藥物,與5-FU相比,其結合位點和作用機制不同,雷替曲塞是直接、特異性的胸苷酸合成酶抑制劑,它經腫瘤細胞攝取后可代謝為多聚谷氨酸,通過抑制胸腺嘧啶合成酶活性從而抑制細胞的DNA合成,最終導致腫瘤細胞凋亡［5］。雷替曲塞在細胞內停留時間較長,其半衰期為198 h［6］。對于使用5-FU發生心臟不良事件或合并心臟基礎疾病的患者,雷替曲塞可作為安全替代和選擇,且雷替曲塞與5-FU不存在交叉耐藥現象［7］。

伊立替康為半合成喜樹堿衍生物,是一種DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑,能夠有效阻止斷裂的DNA單鏈的重新組合,從而達到阻止DNA復制的效果。對迅速生長或緩慢生長的腫瘤細胞具有較大的殺死作用［8］。CPT-11的主要不良反應為中性粒細胞減少和延遲性腹瀉,表現為劑量限制性毒性,其嚴重程度與SN-38的量有關。有研究顯示雷替曲塞可能減輕CPT-11的不良反應［9］。

本研究顯示治療組RR高于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。治療組惡心嘔吐、黏膜炎發生率均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述,雷替曲塞聯合伊立替康在二線治療結直腸癌中,療效肯定,副作用相對較少,且多為Ⅰ～Ⅱ度,患者均耐受良好。此方案可作為晚期結直腸癌一線FOLFOX方案治療失敗后的二線治療的選擇。由于本試驗樣本量少,可能存在偏差,期待以后有更大的樣本量提供更精確的信息。