PD-1單抗聯合安羅替尼、紫杉醇和順鉑在晚期食管癌中近期療效及安全性分析

馬曉穎 翟學麗 譚詩書 王祥

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一,早診率低,大部分患者初次確診時已屬于局部晚期或出現轉移,預后差,其五年生存率僅為10%［1］。對于晚期食管癌患者,目前以鉑類、紫杉類及氟尿嘧啶等聯合化療為首選,但療效有限,如何進一步提高療效是臨床醫師的首要任務。近年,靶向和免疫治療為多種腫瘤患者提供了新選擇［2,3］。免疫檢查點抑制劑在晚期食管癌中的研究也初顯成效［4］。我國自主研發的抗血管生成小分子靶向藥物安羅替尼在多種腫瘤中看到了一定的療效,本研究予以PD-1單抗聯合安羅替尼、紫杉醇和順鉑治療晚期食管癌,通過分析其近療效及安全性,為晚期食管癌患者治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月～2020年6月在本院確診的14例晚期食管癌患者為研究對象。其中男10例,女4例；中位年齡52歲,全部患者均經病理組織學確診的Ⅲ、Ⅳ期食管鱗癌患者。納入標準：所有患者均有客觀腫瘤大小指標可評價療效,既往未接受過系統抗腫瘤治療的患者,美國東部協作腫瘤組(ECOG)體能狀況(PS)評分：0～1分,預期存活至少6個月以上,且無嚴重心、腦血管疾病,無嚴重肝腎功能障礙,患者知情同意。

1.2 方法 采用PD-1單抗(特瑞普利單抗)聯合安羅替尼、紫杉醇和順鉑治療,1次/3周。靜脈滴注特瑞普利單抗(200 mg,d1)、紫杉醇脂質體(150 mg/m2,d1)、順鉑(20 mg/m2d1～3),口服安羅替尼(8 mg,d1～14),4～6周期后予以特瑞普利單抗單藥或聯合安羅替尼維持治療。直至疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。每次治療前檢查血常規、肝腎功能及心電圖,治療2次后行增強CT檢查評價療效。

1.3 觀察指標及判定標準 ①記錄患者癥狀改變及不良反應；②按實體瘤療效評價標準(RECIST)客觀評價療效。ORR=CR+PR,DCR=CR+PR+SD。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 14例患者中其中CR有1例、PR有9例、SD有3例、PD有1例,ORR為71.4%,DCR達92.9%。

2.2 不良反應 主要不良反應為白細胞、粒細胞缺乏,其次為乏力、消化道反應以及手足皮膚反應、轉氨酶升高、高血壓以及咳血,患者均可耐受,經治療后好轉或緩解。無治療相關死亡患者。見表1

表1 14例患者治療過程中的不良反應發生情況(n,%)

3 討論

食管癌是最常見的惡性腫瘤之一,我國是食管癌高發區,全球近半數的食管癌發生于中國。大約90%食管癌為食管鱗癌。食管癌惡性程度高,侵襲性強,預后差,中位生存期一般只有7～12個月。從腫瘤的病因出發,食管癌是一個涉及多因素、多階段、多基因變異積累的復雜腫瘤。除了與飲食習慣、遺傳易感性、真菌病毒等有關,還與營養等其他因素有關。近年來有研究發現與食管癌發生發展密切相關的還有某些微量元素如硒、鋅、銅、鐵和鈣在體內及土壤中的含量變化。很多遺傳學和分子學家從染色體和基因水平對食管癌的發病原因進行更深入的研究,發現在食管癌腫瘤細胞中有很多異常表達的基因,食管上皮細胞的正常生長發育因受到了這些抑癌基因的突變或雜合性缺失的影響,導致細胞在分化過程中異型增加,引起細胞癌變。此外有研究認為食管腺癌發病高危因素為肥胖和胃食管反流,肥胖可使腹腔內壓增高,引起胃食管反流疾病,頻發的反流反復刺激食管黏膜而導致食管上皮細胞的慢性損傷,導致癌前病變的發生。被稱為內源性二級胺的物質,如牛黃膽酸、鵝膽酸等存在于反流液中,他們能夠與胃液中的亞硝酸鹽反應生成致癌物亞硝酸,從而導致食管等部位的腫瘤發生。從腫瘤的生物學特征出發,食管癌是一個異質性比較強的腫瘤,具有高頻率的非同義突變、放射敏感性等生物學特征,中國食管癌患者的腫瘤生物學特征方面又與國外存在一定差異,其主要體現的是內皮生長因子受體(EGFR)路徑信號傳導、與細胞周期活躍相關的幾大特征性細胞信號傳導通路。因此與國外相比治療策略也有差異。

化療是食管癌不可或缺的治療手段,在綜合治療中起著重要作用,在晚期食管癌中目前國內外指南推薦的方案是氟尿嘧啶類藥物/紫杉類藥物聯合鉑類藥物,較多臨床試驗證實化療可改善晚期食管癌患者的生存,提高患者的生活質量［5］。以順鉑為主的鉑類單藥有效率為21%左右。目前鉑類已被公認為是治療食管癌聯合化療方案中的主要藥物之一,與其他化療聯合可將有效率提高到25%～35%。紫杉類藥物一線治療晚期食管癌有效率為25%～30%,中位生存時間4.2個月,聯合鉑類有效率可達60%。臨床療效明顯提高。但總體療效仍較差。如何進一步提高化療療效,降低毒副作反應、延長生存是我們研究的重點。

在腫瘤細胞的發生發展過程中,還伴隨著細胞基因的突變,同時表達一些新的抗腫瘤抗原。機體的免疫系統可識別這些新的抗原,并通過天然和活動性免疫機制殺傷腫瘤。另外,免疫逃逸也是腫瘤細胞常見的現象。如果免疫原性低機體就不能有效免疫應答,腫瘤細胞還可憑借多種方式逃避免疫系統的監控而生長增值。腫瘤免疫治療是通過提高腫瘤免疫細胞的免疫原性以及增強對效應細胞殺傷的敏感性,激發和增強機體的抗腫瘤免疫應答。PD-1是近年來發現一種負性共刺激分子。PD-1與程序性死亡受體配體1(PD-L1)之間的相互作用可以抑制T細胞遷移、增值和分泌細胞毒性介質,使腫瘤細胞逃避機體的免疫監控和殺傷。另外,PD-L1也可通過與抗原遞呈細胞(APC)上的CD80結合,抑制免疫應答。許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1蛋白的表達,腫瘤細胞上的PD-L1因為腫瘤特殊部位微環境的影響,表達增多,腫瘤的發生和生長與PD-L1表達密切相關,PD-L1表達可誘導抗腫瘤T細胞的凋亡。PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑是免疫治療的重要組成部分,通過阻斷相互作用,恢復T淋巴細胞的抗腫瘤活性,增強免疫應答,減少腫瘤細胞的增值及轉移。近年來,PD-1在食管癌中有了初步的研究,研究人員采用免疫組化法檢測食管鱗癌的手術標本中PD-1表達情況,結果發現PD-1在正常的食管組織中的表達率為5.3%,在癌旁不典型增生組織中的表達率為20.9%,在腫瘤組織中的表達率為60.2%,由此表明,PD-1在腫瘤組織中的表達率最高。關于PD-1/PD-L1在食管癌治療中的研究已經開始嶄露頭角。2018年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)上KEYNOTE-180研究［6］報告了Pembrolizumab在三線晚期食管鱗癌患者的療效,ORR為14%,無進展生存期(mPFS)和總生存期(mOS)分別為2.1個月和5.8個月,且安全性可耐受,中國學者報到了國產PD-1單抗卡瑞利珠單抗在晚期食管鱗癌中的研究,ORR為33.3%,DCR為56.7%。mPFS為3.6個月。在二線治療上2019年ESMO大會報告了KEYNOTE-181研究［7］的中國人群分析結果顯示mOS為12.0個月、ORR為24%。盡管這些研究明確了PD-1在晚期食管癌中的療效。但是PD-1單藥治療客觀有效率相對不高,聯合治療是未來的趨勢。且有研究表明化療治療能夠導致腫瘤組織中PD-L1的表達發生變化。因此臨床上治療腫瘤患者時常采用化療聯合PD-1增加療效。

抗血管生成靶向治療是近幾年來新的抗腫瘤治療策略,它能針對性有效阻止新生血管的生成。一旦腫瘤組織的血供和營養被減少或阻斷,腫瘤細胞的生長就會被有效的抑制。在血管構成上,內皮細胞、周細胞和平滑肌細胞等細胞組成了新生血管,在缺氧情況下腫瘤組織可產生血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF),它們分別通過與內皮細胞、周細胞和平滑肌細胞表面的絡氨酸激酶受體結合,新生血管的信號通路被激活。安羅替尼是我國自主研發的新型多靶點的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物,通過抑制血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、c-Kit等激酶來阻止新生血管的生成和抑制腫瘤生長與發展。VEGFR-2酪氨酸激酶的腺苷三磷酸與安羅替尼的吲哚基團相結合后,VEGFR-2可被有效的抑制,進而抑制血管新生。此外,在淋巴管生成過程中發揮重要作用的是VEGFR-3,安羅替尼還高效地作用于VEGFR-3的表面,在一定程度上抑制了腫瘤細胞轉移。安羅替尼還可以抑制間質上皮轉化因子(Met)、VEGFR-2的磷酸化和下游信號通路的激活,從而抑制腫瘤的生長。另外有臨床前試驗表明安羅替尼可增強腫瘤細胞對化療的敏感性。其在肺癌、軟組織肉瘤、肝癌等多個瘤種都取得較好的療效。ALTER0302試驗在晚期NSCLC患者研究中表明安羅替尼組對比安慰劑PFS和mOS都有延長。NCT01878448試驗［8］表明安羅替尼在常規治療失敗的晚期STS患者具有很好的臨床獲益。另外安羅替尼在NCI-H1975細胞源性腫瘤移植模型中研究提示安羅替尼治療治療晚期腫瘤患者的臨床療效可通過檢測血清趨化因子配體(CCL2)水平的變化來判斷。我們還需進一步的研究該藥的生物標志物及耐藥機制。并積極探索安羅替尼如何更好的與化療、靶向、免疫相結合。

本研究采用免疫、靶向、化療聯合治療,結果提示PD-1單抗聯合安羅替尼、紫杉醇和順鉑治療晚期食管癌DCR達92.8%,近期臨床療效較好,不良反應可耐受。PFS及OS目前在進一步觀察中,值得期待。本研究中免疫、靶向、化療聯合治療在晚期食管癌中的取得了較好的療效。為晚期食管癌一線治療提供了的新治療模式。但聯合用藥過程中藥物劑量、強度以及治療療程需進一步評估。