激素受體陽性乳腺癌患者輔助化療同時卵巢抑制治療對患者預后的影響研究

褚偉偉　　王海明　　沈海濱　　樓龍泉　　劉銳　　劉小金

[摘要] 目的 探討激素受體陽性乳腺癌患者輔助化療同時卵巢抑制治療對患者預后的影響。 方法 選取2011年9月至2014年2月在我院進行治療的126例激素受體陽性乳腺癌患者，將患者隨機分為常規組及研究組，常規組患者行改良根治術、腋窩淋巴結清掃術及CEF輔助化療，研究組患者在常規治療基礎上加用卵巢抑制劑，比較兩組患者治療效果、生活質量、卵巢功能恢復情況及預后情況。 結果 研究組患者治療有效率及疾病控制率分別為52.38%及82.54%，均顯著高于常規組（P<0.05），且化療后，研究組患者生活質量評分為（87.18±6.41）分，顯著高于常規組（P<0.05），同時，研究組患者閉經時間及月經恢復正常時間分別為（2.05±0.59）個月及（4.76±1.21）個月，均顯著短于常規組（P<0.05），而月經復潮率為88.89%，顯著高于常規組（P<0.05），另外，治療后5年，研究組中無癥狀患者比例為79.37%，顯著高于常規組的47.62%（P<0.05）。 結論 在激素受體陽性乳腺癌患者輔助化療同時進行卵巢抑制治療，能夠有效提高治療效果，且對促進患者卵巢功能的恢復、生活質量的提高及改善預后程度等方面具有重要意義，值得推廣。

[關鍵詞] 激素受體陽性乳腺癌;輔助化療;卵巢抑制治療;療效;生活質量;卵巢功能;預后

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0057-04

Effect of adjuvant chemotherapy and ovarian suppression therapy on the prognosis of patients with hormone receptor-positive breast cancer

CHU Weiwei? ?WANG Haiming? ?SHEN Haibin? ?LOU Longquan? ?LIU Rui? ?LIU Xiaojin

Department of General Surgery， the Third People's Hospital of Hangzhou， Hangzhou? ?310009， China

[Abstract] Objective To explore the effect of adjuvant chemotherapy and ovarian suppression therapy on the prognosis of patients with hormone receptor-positive breast cancer. Methods A total of 126 hormone receptor-positive breast cancer patients who were treated in our hospital from September 2011 to February 2014 were selected. The patients were randomly divided into the routine group and the study group. Patients in the routine group were treated with modified radical surgery， axillary lymph node dissection surgery， and CEF adjuvant chemotherapy. The patients in the study group were added with ovarian inhibitors based on conventional treatment. The treatment effect， quality of life， ovarian function recovery， and prognosis of the two groups were compared. Results The treatment effective rate and disease control rate of the study group were 52.38% and 82.54%， significantly higher than those of the conventional group（P<0.05）. After chemotherapy， the quality of life score of the study group was（87.18±6.41） points， which was significantly higher than that of the conventional group（P<0.05）. At the same time， the time of amenorrhea and menstruation returning to normal in the study group were （2.05±0.59） months and（4.76±1.21） months， respectively， which were significantly shorter than those of the conventional group（P<0.05）. The menstrual regain rate of the study group was 88.89%， which was significantly higher than that of the conventional group （P<0.05）. In addition， five years after treatment， the proportion of asymptomatic patients in the study group was 79.37%， which was significantly higher than 47.62% of the conventional group（P<0.05）. Conclusion Adjuvant chemotherapy for hormone receptor-positive breast cancer patients with ovarian suppression therapy can effectively improve the therapeutic effect， and has important significance in promoting the recovery of ovarian function， improving the quality of life， and improving the prognosis of patients. It is worthy of promotion.

[Key words] Hormone receptor-positive breast cancer; Adjuvant chemotherapy; Ovarian suppression therapy; Curative effect; Quality of life; Ovarian function; Prognosis

乳腺癌作為臨床常見惡性腫瘤，患者以45～55歲女性為主，隨著近些年人們生活方式及飲食結構的改變，乳腺癌發生率逐年升高，已成為女性惡性腫瘤中發病率最高的腫瘤，平均發病率可達到43/100000[1]，且目前對乳腺癌的治療以根治性切除術及化療為主。雌激素受體（Estrogen receptor，ER）及孕激素受體（Progesterone receptor，PR）作為細胞中對雌、孕激素親和力較強的蛋白質，能夠通過與相應激素項結合，達到促進細胞的生長及增殖，同時，激素受體的含量目前已成為評價乳腺癌治療效果的重要指標[2]。李芹等[3]研究發現，50%以上的乳腺癌患者在絕經期前發病，且其中大部分患者需在根治術后進行輔助化療，但激素受體陽性患者對化療的敏感性較差，進而影響了化療效果。王娟等[4]指出，由于女性在絕經前約90%的雌激素由卵巢分泌，因此在輔助化療的同時給予患者適量卵巢抑制劑能夠有效提高治療效果，且對改善患者預后具有重要意義。為探討激素受體陽性乳腺癌患者輔助化療同時卵巢抑制治療對患者預后的影響，特選取2011年9月至2014年2月在我院進行治療的126例激素受體陽性乳腺癌患者開展對比研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2011年9月至2014年2月在我院進行治療的126例激素受體陽性乳腺癌患者，患者年齡37～49歲，平均（43.16±2.09）歲;腫瘤直徑1.7～5.5 cm，平均（3.13±1.08）cm;組織學分級：Ⅰ級15例、Ⅱ級92例、Ⅲ級19例;病理分型，浸潤性導管癌107例、浸潤性小葉癌19例。將患者隨機分為常規組及研究組，每組患者63例，兩組患者基礎資料經比較均無顯著差異（P>0.05）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①患者癥狀及病理學檢查，均符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2007版）》[5]中相關標準;②患者為單側乳腺癌，且尚未發生遠處轉移;③患者治療前，卵巢功能正常;④患者經免疫組織化學法檢查，ER、PR均呈陽性;⑤患者癥狀符合乳腺癌改良根治術、腋窩淋巴結清掃術及輔助化療相關指征，并接受相關治療;⑥患者對本次研究知情，并自愿參與。排除標準：①患者伴有其他類型腫瘤;②患者伴有心、肝、腎等臟器功能嚴重異常;③患者伴有認知功能障礙或精神類疾病，難以配合治療及調查工作;④患者對本研究中藥物存在嚴重過敏史或不耐受;⑤患者難以接受隨訪。

1.3 方法

常規組患者行常規治療，即在改良根治術及腋窩淋巴結清掃術后10～14 d開始，對患者行常規CEF輔助化療，即給予患者氟尿嘧啶（北京斯利安藥業有限公司，國藥準字H11020223）500 mg/m2、環磷酰胺（江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32024654）500 mg/m2、表阿霉素（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20183145）100 mg/m2，21 d為1個療程，共進行6個療程的治療。

研究組患者在常規治療基礎上加用卵巢抑制劑，即在進行化療的前7～14 d，給予患者戈舍瑞林（諾雷德，英國阿斯利康制藥有限公司，批準文號：X1999 0231），用量及用法：3.6 mg/次，腹部皮下注射，頻率為1次/療程，21 d為1個療程，共進行6個療程的治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療效果? 按照《實體瘤的療效判斷標準》[6]評價患者治療效果，包括：①完全緩解（CR）：患者癥狀完全緩解，影像學檢測顯示，腫瘤病灶徹底消失;②部分緩解（PR）：患者癥狀有所改善，腫瘤體積縮小至原體積50%以下;③疾病穩定（SD）：患者癥狀與治療前無明顯差異，腫瘤體積有所縮小，但未達到50%;④疾病進展（PD）：腫瘤體積未縮小，甚至有所增大，或出現新發病灶。治療有效率為CR及PR患者所占比例;疾病控制率為CR、PR及SD患者所占比例。

1.4.2 生活質量 分別于患者開始接受化療時及化療結束時，采用乳腺癌患者特異量表（Functional assessment of cancer therapy-B，FACT-B）[7]對患者干預前后生活質量進行評價，該量表包括軀體情況、社會/家庭情況、功能狀況、情感狀況及乳腺癌特異模塊共5個維度，36項條目，總分越高，提示患者生活質量越好。

1.4.3 卵巢保護水平? 記錄兩組患者閉經時間、月經恢復正常時間及月經復潮例數。其中閉經是指干預療程結束后至下一次月經來潮時的時間段;月經恢復正常時間是指干預療程結束后至患者月經周期正常來潮、規律來潮的時間段。

1.4.4 預后情況? 治療后對患者進行5年的隨訪，記錄兩組患者無癥狀生存時間（Disease free survival，DFS），統計兩組患者1、2、3、4、5年的生存情況，統計對應的例數。

1.5統計學方法

所有數據均采用SPSS 20.0統計學軟件進行統計分析，計量資料應用均數±標準差（x±s）表示，計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2 檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療效果比較

研究組患者治療有效率及疾病控制率分別為52.38%及82.54%，均顯著高于常規組（P<0.05）。

2.2兩組患者干預前后生活質量評分比較

化療前，兩組患者各維度生活質量評分均無顯著差異（P>0.05），化療后，研究組患者生活質量評分為（87.18±6.41）分，顯著高于常規組（P<0.05）。

2.3兩組患者卵巢功能恢復情況比較

研究組患者閉經時間及月經恢復正常時間分別為（2.05±0.59）個月及（4.76±1.21）個月，均顯著短于常規組（P<0.05），而月經復潮率為88.89%，顯著高于常規組（P<0.05）。

2.4兩組患者預后比較

治療后5年，研究組中無癥狀患者比例為79.37%，顯著高于常規組的47.62%（P<0.05）。

3 討論

臨床研究表明[8-9]，乳腺癌的發生與患者體內雌激素的分泌存在密切關聯，對女性而言，雌激素主要由卵巢分泌，包括雌酮、雌二醇及雌三醇，且受ER介導，可通過基因通路及非基因通路促進腫瘤細胞的增殖[10]。同時，正常乳腺細胞的生長、發育及凋亡均受ER的調控，且當ER信號通路發生異常，可導致基因表達異常，刺激機體內與細胞生長有關的基因表達擴增，進而誘導腫瘤細胞的增殖，因此，在對激素受體陽性乳腺癌患者進行治療時，誘導雌激素受體表達的失衡，降低患者體內雌激素水平成為治療乳腺癌的關鍵，而對絕經前患者而言，使用卵巢抑制劑抑制卵巢功能成為降低患者體內雌激素水平的主要方法[11-12]。

本研究中，通過給予患者戈舍瑞林，達到抑制卵巢功能的效果，該藥物作為一種可在體內逐漸進行生物降解的多聚緩釋植入劑，常用于治療前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜異位癥、絕經及子宮內膜異位等疾病，該藥物作用機制主要包括①通過抑制患者垂體分泌促黃體生成素功能，降低患者體內雌二醇水平[13]，使患者雌激素水平穩定在絕經后水平;②通過降低患者體內進入卵巢的原始卵泡數量，降低雌激素水平，并通過降低卵巢灌注量，減輕化療藥物對卵巢的破壞作用，達到保護卵巢的目的[14-15];③通過調節患者Bcl-2與Bax表達水平，提高腫瘤組織在化療中的抗凋亡作用。本研究結果顯示，研究組患者治療有效率及疾病控制率分別為52.38%及82.54%，均顯著高于常規組（P<0.05），且化療后，研究組患者生活質量評分為（87.18±6.41）分，顯著高于常規組（P<0.05），表明戈舍瑞林的使用有助于改善患者治療水平，主要原因為通過降低患者體內雌激素水平，抑制腫瘤的生長，并通過保護卵巢，在一定程度上提高了患者對治療的耐受性，進而有助于化療后患者生活質量的改善，該結果與徐光輝等[16]學者研究相符，證實了卵巢抑制藥物對乳腺癌患者治療的有效性。同時，本研究還顯示，同時，研究組患者閉經時間及月經恢復正常時間分別為（2.05±0.59）個月及（4.76±1.21）個月，均顯著短于常規組（P<0.05）。這是因為：首先，由于卵母細胞分裂增殖能力較強，因此在化療期間受藥物導致的損傷程度較大，而化療藥物可通過降低卵巢內卵泡細胞的數量導致卵巢功能急劇降低甚至耗竭，進而導致患者出現月經不調、閉經等卵巢早衰癥狀[17]，而該癥狀又可導致患者出現盜汗、潮熱、萎縮性陰道炎及相應心血管疾病，在威脅患者生命安全的同時，進一步影響了患者治療后生活質量，而戈舍瑞林則能通過暫時性抑制卵巢功能，通過藥物去勢作用，達到保護卵巢的作用[18-19]，因此研究組患者卵巢功能受化療藥物影響較小，在治療后卵巢功能得以快速恢復，另外，本研究還顯示，治療后5年，研究組中無癥狀患者比例為79.37%，顯著高于常規組的47.62%（P<0.05），該指標即表明研究組患者預后水平較高，該結果與金光華等[20]學者研究相一致，進一步證實戈舍瑞林對提高治療效果及控制腫瘤轉移及復發的促進作用。

綜上所述，在激素受體陽性乳腺癌患者輔助化療同時進行卵巢抑制治療，能夠有效提高治療效果，且對促進患者卵巢功能的恢復、生活質量的提高及改善預后程度等方面具有重要意義，值得推廣。

[參考文獻]

[1] 王樂，石菊芳，黃慧瑤，等.我國乳腺癌篩查衛生經濟學研究的系統評價[J].中華流行病學雜志，2016，37（12）：1662-1669.

[2] 袁淵，胡賽男，高津，等.乳腺癌原發灶和轉移灶中雌激素受體孕激素受體人表皮生長因子受體2和Ki-67的表達變化[J].中華腫瘤雜志，2019，41（9）：681-685.

[3] 李芹，李卉，陶蘋，等.BMI及臨床特征對不同生理階段乳腺癌復發轉移的影響分析[J].現代預防醫學，2016， 43（14）：2563-2567.

[4] 王娟，劉青青，馮余寬.17β雌二醇調控MALAT-1抑制卵巢癌細胞的增殖和遷移[J].實用醫院臨床雜志，2019， 16（5）：1-5.

[5] 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2007版）[J].中國癌癥雜志，2007，17（5）：410-428.

[6] 孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].北京：人民衛生出版社，2007：1-156.

[7] 萬崇華，張冬梅，湯學良，等.乳腺癌患者生命質量測定量表FACT-B中文版介紹[J].中國腫瘤，2002，11（6）：318-320.

[8] 劉戰平， 劉俊彪. 絕經后激素受體陽性乳腺癌新輔助內分泌治療對比新輔助化療的非劣性研究[J]. 臨床與病理雜志，2018，38（1）：69-73.

[9] 韓志鵬. 新輔助化療對乳腺癌血清腫瘤標志物及雌孕激素受體的影響[J]. 中國醫刊， 2017， 52（2）：107-109.

[10] 余騰驊，王智亮，彭美茜，等.腫瘤相關成纖維細胞中雌激素/GPER/PKA/FGF2信號軸促進乳腺癌細胞侵襲[J].第三軍醫大學學報，2019，41（18）：1730-1737.

[11] 汪星，何英劍，李金鋒，等. 新輔助化療后淋巴結癌殘留的激素受體陰性乳腺癌輔助化療選擇對預后的影響[J]. 中華醫學雜志，2017，97（20）：1576-1579.

[12] 張培，張薇，齊曉敏，等. 新輔助化療的術式對局部晚期乳腺癌患者預后的影響[J]. 中華腫瘤防治雜志，2017， 24（9）：621-625.

[13] 張國楠，黃建鳴.BRCA、HRD與PARP抑制劑：卵巢癌臨床研究中的相關問題與思考[J].中國實用婦科與產科雜志，2020，36（1）：40-44.

[14] 王洪濤，黃遠麗，楊遠榮，等.戈舍瑞林聯合內分泌藥物對絕經前晚期乳腺癌患者療效評估[J].現代生物醫學進展，2016，16（31）：6091-6093.

[15] 王曼麗，王韋.內異消方聯合保守手術及戈舍瑞林治療子宮內膜異位癥療效研究[J].中華中醫藥學刊，2016，34（6）：1354-1356.

[16] 徐光輝，豐帆，柰超，等.PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑依維莫司治療晚期乳腺癌的[J].腫瘤，2016，35（2）：1083-1085.

[17] 羅靜，李宏江.化療導致閉經的乳腺癌患者卵巢儲備功能的評估研究進展[J].實用醫院臨床雜志，2016，13（3）：174-176.

[18] 張春陽，李亞娟，徐曉旭，等.乳腺癌患者化療后不同月經狀態與卵巢大小及竇卵泡數關系的研究[J].中國地方病防治雜志，2017，32（12）：1353-1354.

[19] 黃州，王淑蓮，唐玉，等.乳腺癌新輔助化療后改良根治術后放療開始時間對預后的影響[J].中華放射腫瘤學雜志，2019，28（4）：280-285.

[20] 金光華，張競宇，李雅麗.激素受體陽性乳腺癌患者卵巢抑制時機的選擇及對預后的影響[J].中國現代醫學雜志，2017，27（3）：79-84.

（收稿日期：2020-04-30）