右美托咪定對心臟瓣膜置換術后心肌的保護作用

張朝貴，何治江，陽倩虹，曹良海，黃 濤，邱 俊

心臟瓣膜疾病常需要經過體外循環下的心臟瓣膜置換術進行外科干預治療，但體外循環手術往往會產生一個嚴重的并發癥，那便是缺血再灌注損傷（MIRI），這也是影響患者預后的最主要的損傷機制[1]。因此，在需要行體外循環的心臟大手術中需要降低MIRI的風險。前期研究表明其中缺血預處理（IPC）能減輕MIRI，改善心功能[2]，但在實際應用中有諸多限制，尤其是對缺血的時機和持續的時間選擇上需要有嚴格的指導[3]。因此圍手術期的用藥選擇成為降低MIRI風險的首選方案。

右美托咪定（Dex）是一種具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮和抑制血清兒茶酚胺釋放功效的麻醉劑[4]。最近研究表明，Dex的使用有利于減少麻醉需求，提高心臟手術后的血流動力學穩定性[5]。在動物實驗中，經過Dex預處理后各種缺血再灌注動物模型都顯示了對多器官功能和MIRI的保護作用[6-7]。在臨床研究中，體外循環下的手術期間Dex灌注可降低術后MIRI的風險[8]。然而，目前對于手術后使用Dex是否能減少MIRI、保護心肌功能還缺乏相應的研究數據。

本研究探討了在心臟瓣膜手術后使用Dex是否對心肌具有保護作用，并通過對心肌損傷標志物、炎癥因子、氧化應激和應激反應的評估，進行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究納入2019年1月～2021年1月在醫院接受心臟瓣膜手術的患者。納入標準：（1）年齡>18歲；（2）在體外循環下接受心手術。排除標準：（1）1月前有過心肌梗死、心臟手術史等嚴重心臟疾病患者；（2）具有肝素抵抗、藥物過敏史患者；（3）術前嚴重貧血、術前3 d內終止抗凝治療、凝血功能異常患者；（4）有嚴重的肝腎損害、炎癥性疾病、兒茶酚胺分泌增加的全身性疾病患者；（5）術中死亡的患者；（6）試驗期間停藥或丟失數據的患者；（7）未簽署知情同意書的患者。根據術后有無使用Dex分為兩組(n=179)，Dex組（87例）和對照組（92例）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 分組及參數監測 患者術后即刻送入ICU住院觀察，在Dex組中，患者術后靜脈注射Dex（艾貝寧，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：H20090248）總量為1.0μg/kg，對照組按與Dex組相同的劑量和時間點靜脈注射0.9%生理鹽水（石家莊四藥有限公司，批準文號：H13023202）。在手術前、用藥前和用藥后24 h監測患者心率（HR）、平均動脈壓（MAP）指標。MAP=(2×舒張壓+收縮壓)/3。同時采集血樣，測定患者的血清心肌肌鈣蛋白T（cTnT）和白細胞介素（IL-8）。

1.3 術后并發癥的觀察 術后觀察的結果包括術后至出ICU期間是否出現心肌梗死、心臟傳導阻滯、心臟驟停、譫妄，觀察術后機械通氣時間，記錄ICU住院時間和30 d再入ICU率。觀察心臟驟停的內容主要包括是否出現：（1）心室顫動；（2）快速室性心動過速并伴有血流動力學不穩定；（3）心臟停搏；（4）植入式心律轉復器的沖擊。心臟傳導阻滯定義為在出院前需要植入任何類型的永久性心臟起搏器的新發阻滯。譫妄定義為住院期間的幻覺、混亂和腦部興奮，且病程相對較短。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間差異采用t檢驗或Mann-Whitney檢驗，分類變量間的差異采用χ2或Fisher精確檢驗。采用Logistics回歸分析患者出現術后并發癥的危險因素。P<0.05為差具有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征比較 兩組患者平均年齡、性別比例等基線特征相似，無顯著差異，并且手術中升主動脈阻斷時間、體外循環時間、再灌注后心室顫動發生率及手術時間比較無顯著性差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

2.2 術后Dex的使用對體外循環后的心功能的影響 手術后兩組患者的心率都有所上升，用藥后緩慢下降，但手術后Dex的使用可以顯著降低心率（P<0.05）。同樣手術中患者的MAP有所下降，但Dex組患者在用藥后有顯著上升，而對照組則沒有。cTnT反映了心肌受損的情況，在手術后兩組患者都有顯著升高，且用藥后并不能立即恢復，但Dex組患者的cTnT水平比對照組患者上升緩慢（P<0.05）。IL-8是是一種炎癥因子，在手術過程中患者血清中的水平都經歷了先上升后下降的變化，Dex組患者的IL-8水平顯著低于對照組（P<0.05），見圖1。

2.3 術后并發癥發生率比較 兩組患者的平均術后機械通氣時間為（17.6±10.7）和（16.2±9.1）h，Dex組顯著低于對照組（P<0.05）。術后并發癥發生情況結果提示Dex組患者譫妄的發生率（5.7%）顯著低于對照組（15.2%，P<0.05），見表2。

圖1 兩組患者HR、MAP以及cTnT和IL-8水平的變化情況（①:P＜0.05）

表2 兩組患者的術后并發癥比較

2.4 術后并發癥發生的危險因素分析 單因素分析結果表明，對于任意并發癥的發生，年齡>60歲、主動脈阻斷時間>70 min、體外循環時間>110 min、cTnT>0.3 ng/ml和Dex的使用是患者出現術后并發癥的影響因素；多因素分析結果表明，主動脈阻斷時間>70 min（OR=2.89，2.08～3.97，P<0.001）、體外循環時間>110 min（OR=2.41，1.37～3.39，P<0.05）和未使用Dex（OR=1.34，1.17～2.08，P<0.05）是患者出現并發癥的獨立危險因素。

3 討論

MIRI是體外循環下心臟手術后常見且較為嚴重的病理生理過程，涉及包括心肌細胞凋亡、炎癥反應和氧化應激反應等多種損傷機制[9-10]。體外循環冷卻和復溫的過程，導致細胞因子的釋放，促進炎癥和應激反應的發生和發展，最終導致組織和器官的損傷[11]。同時患有心臟瓣膜疾病的患者常常會出血心臟儲備功能的降低，在圍手術期更容易出現血流動力學波動[12]。因此，減輕炎癥應激反應、穩定血流動力學，可以減輕MIRI的不良影響。

表3 術后并發癥的危險因素分析

前期研究發現，Dex能夠抑制神經系統的交感神經活性，減輕氧化應激反應，抑制炎癥和應激反應[13]。上述作用可減少手術期間嚴重的血流動力學波動，提高血流動力學穩定性，對術后結果產生積極影響[14]。本研究結果表明Dex的使用，對心率有正面影響，與對照組相比較顯著降低。從MAP來看，Dex使用后的患者較對照組可以提前恢復血流穩定。在圍手術期應用Dex可以促進術后恢復，本研究結果也間接說明了這點。

從心肌功能和相關指標來看，本研究結果發現，Dex能降低心肌缺血再灌注后cTnT水平，抑制促炎細胞因子IL-8的釋放，進而起到發揮抗氧化、保護心臟作用，這樣的結論與前期的結果類似[15]。cTnT可作為臨床上判斷心肌損傷的生物標志物，且具有敏感性和特異性，Dex的使用降低了cTnT的血清學水平，表明了Dex可以抑制心肌細胞的損傷，保護心肌。此外，全身炎癥反應能夠加重心肌損傷，前期研究證明炎癥細胞在再灌注期間滲入心肌導致活性氧的過量產生是MIRI發生的關鍵[16]。IL-8是一種促炎癥細胞因子，促進細胞釋放一系列活性產物，從而導致炎癥反應的發生。本研究表明，Dex使用后患者的IL-8水平在術后和術后皆顯著低于對照組，因此從炎癥狀態方面，Dex的使用可減輕體外循環過程中的炎癥反應，主要是通過抑制炎癥因子的釋放，保護心肌細胞受損[17]。此外，Dex抑制兒茶酚胺的釋放以降低心率，延長冠脈灌注、降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧供需平衡[18]，在宏觀上則反映為Dex組患者術后機械通氣的時間顯著降低。

譫妄在接受心臟手術后的老年患者中很容易發生，接受心臟手術的老年患者中，術后譫妄的發生率約為30%～55%[19]。本研究中譫妄的發生率低于大多數前期研究的結果，原因可能是年齡相對較小，且只包括了高反應性譫妄的病人，而低反應性譫妄的病人很可能不易被發現。此外，本研究表明，Dex的使用顯著降低了患者譫妄的發生，并且Dex的使用是術后并發癥發生的保護性因素。前期有研究表明，Dex在動物模型中發現可以對神經功能和動物的認知起到顯著的保護作用[20]。而在臨床研究中，前期也有報道Dex的使用在麻醉過程中的神經保護作用[21]。本研究進一步證實了這樣的結果。

綜上所述，在體外循環心臟瓣膜置換術中，Dex使用能顯著減輕心肌損傷，抑制促炎因子的釋放，降低氧化應激反應，還能降低患者術后譫妄的發生，是術后并發癥發生的保護性因素，也是體外循環手術的有效保護劑。