合并高乳酸血癥患者CRRT治療中不同抗凝方案療效對比

李露，徐臣年，王清艷，王紅茹，劉曉茜

大約8%～13%的危重患者需要腎替代療法（renal replacement therapy,RRT）來進行腎臟支持或糾正電解質紊亂和酸堿失衡[1]。CRRT具有更好的血流動力學耐受性，是危重患者最常用的RRT形式[2]，在CRRT治療過程中，有效的抗凝可以預防管路凝血并延長過濾器壽命，且不增加CRRT期間出血風險[3]。目前，枸櫞酸鈉抗凝（RCA）作為最具應用前景的抗凝方法之一被改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIG）指南推薦為一線抗凝策略[4]。然而低灌注休克（常用高乳酸血癥來定義）被認為是RCA的相對禁忌證，常被建議選擇其他抗凝方式[5]，但臨床中CRRT治療危重患者中有40%出現高乳酸血癥[6-7],故在高乳酸血癥患者中使用枸櫞酸存在較大爭議。枸櫞酸的代謝過程是一個需氧的過程，高乳酸血癥患者往往伴有缺氧狀態，使用RCA可能有較高水平的枸櫞酸蓄積（citrate accumulation,CA），故根據KDIGO指南[5]，高乳酸血癥CRRT期間應使用普通肝素（unfractionated heparin,UFH）或LMWH抗凝。然而，既往研究顯示，即使存在組織灌注不足或低氧血癥引發的休克，RCA-CRRT期間CA的發生率也相對較低[7-8]，這表明RCA在大多數高乳酸血癥患者中可以很好地耐受。對于沒有枸櫞酸抗凝禁忌癥的患者，RCA與UFH的優缺點已經被廣泛研究[9-11]，然而關于枸櫞酸和低分子量肝素在高乳酸血癥患者中CRRT的比較數據很少。本研究回顧性分析90例CRRT患者資料，探討RCA與LMWH抗凝CRRT治療高乳酸癥危重患者的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2014年4月～2018年3月，在西京醫院接受CRRT治療，抗凝方案為RCA或LMWH的患者資料。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）血清乳酸水平>2 mmol/L。排除標準：（1）數據不完整；（2）出血風險高；（3）在CRRT前接受治療性抗凝；（4）肝功能不全；（5）妊娠或哺乳期患者；（6）B型高乳酸鹽血癥；（7）使用血管內瘺行血液透析的尿毒癥患者。納入患者按抗凝方案分為RCA組和LMWH組。本研究為單中心回顧性研究，研究遵守赫爾辛基宣言，經西京醫院倫理委員會批準，并得到患者或監護人知情同意。根據預先確定的納入和排除標準進行篩選后，合并高乳酸血癥患者接受CRRT治療的90例患者納入研究，其中54例接受RCA治療，36例接受LMWH治療（圖1）。

1.2 治療方案 所有患者CRRT方案均使用Prismaflex系統（Gambro）或Dipact（Braun）機進行CRRT治療，分別配備Multiflow-100（0.9 m2，AN69膜）和AV600（1.4 m2，Fresenius）中空纖維過濾器，經頸或股靜脈插入13.5 F/16F雙腔導管建立血管通路。CRRT的劑量范圍為25～35 ml/（kg·h），根據患者的血流動力學狀況和病因進行調整。RCA組以200 ml/h由動脈端泵入體外循環4%的枸櫞酸鈉溶液（成都青山利康藥業有限公司，國藥準字：20045612），以10～30 ml/h為單位調整枸櫞酸泵速，在濾器后或患者外周靜脈泵入鈣，使濾后鈣離子濃度達到0.25～0.35 mmol/L，并在體外循環的靜脈末端分別注入10%葡萄糖酸鈣溶液，使循環中游離鈣維持在生理范圍內（1.1～1.2 mmol/L）。LMWH組以LMWH（天津紅日藥業股份有限公司國藥準字：H20000706,規格：0.4 ml∶4000 IU）從血管通路動脈端注入，初始劑量為15～20 IU/(kg.h),追加劑量15～20 IU/(kg.h)，動態監測凝血指標、血路管、跨膜壓及濾器情況以調整劑量。

1.3 觀察指標 收集以下數據：患者基線特征（即性別、年齡、入院診斷、既往疾病、病情嚴重程度、血管活性藥物的使用、機械通氣、CRRT適應證和凝血參數）、濾器壽命、出血事件、血液制品輸注，與枸櫞酸相關的并發癥（即CA、代謝性酸中毒/堿中毒和低鈣血癥）、血清鈣和凝血參數的變化以及醫院/ICU病死率）。疾病嚴重程度采用以下嚴重程度評分進行評估[12-13]：急性生理和慢性健康評分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評估（Sequential Organ Failure Assessment,SOFA）和格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale,GCS）；濾器壽命定義為CRRT治療過程中第1個濾器開始使用和停止之間的時間，濾器凝血則被定義為管路中可見的濾器血栓或跨膜壓力（TMP）>300 mmHg[14]。實驗室監測指標為血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、總鈣/離子鈣比值、血小板（platelet,PLT）計數、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time,APTT）和國際標準化比值（international normalized ratio,INR）。

如果滿足以下標準，認為發生CA：（1）體外泵入充足的鈣但全身游離鈣降低（<1.1 mmol/L）；（2）總鈣/離子鈣比值>2.5；（3）相關代謝性酸中毒（pH<7.2和/或BE<-5 mmol/L）；（4）逐漸增大的陰離子間隙（>11 mmol/L）[15]。

安全性評估的終點包括出血、輸血需求和發生枸櫞酸相關并發癥。主要指標為濾器壽命，次要指標是醫院/ICU病死率。

1.4 統計學方法 應用SPSS 21.0軟件（SPSS公司，美國）分析。變量資料采用Kolmogor ov-Smirnov檢驗。計量資料以（正態分布）或中位數（四分位間距）（非正態分布）表示，并分別采用Student t檢驗和Wilcoxon檢驗進行比較。對于分類變量，計數資料以例和百分率表示，采用χ2檢驗或Fi sher精確檢驗進行比較。用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗對不同時間點（12～72 h）的濾器壽命進行圖形分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線比較 納入患者的基本資料見表1。在年齡、性別、平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP）、疾病嚴重程度、合并癥、CRRT適應證、血清乳酸、血紅蛋白（hemoglobin,HGB）和基線生化檢測指標比較，組間無顯著差異（P>0.05），LMWH組接受機械通氣患者數（MV）（77.8% vs.51.9%，P=0.015）及APTT（38.9±11.73 vs 32.41±9.43，P=0.022）高于RCA組，CRRT治療適應證之高鈉血癥患者（5.6% vs 29.6%，P=0.006）和治療開始前血小板（179.42±90.25 vs 121.18±63.79，P=0.003）低于RCA組。

2.2 兩組濾器壽命與濾器結局比較 與LMWH組相比，RCA組的濾器壽命顯著延長[61.60（2～83）h vs.43.21(4～72)h，P=0.002]（表2）。0～72h的兩種抗凝方案濾器壽命的Kaplan-Meier曲線見圖1，與LMWH組相比，RCA組濾過存活率顯著提高（P=0.002）（圖1）。在CRRT治療期間，LMWH組較RCA組出現濾器衰竭頻率較高（41.7% vs.20.4%，P=0.035，表2），在單因素分析中，低分子（P=0.010，HR=2.902）及乳酸與濾器衰竭的風險顯著增加相關；在多因素分析中，只有低分子（P=0.039，HR=2.549）與乳酸仍然與濾器衰竭的風險呈顯著相關。對臨床重要指標乳酸、SOFA、INR、7 d內手術和APTT的5個因素匹配調整后，無抗凝仍然導致濾器衰竭的風險增加（HR=4.147，95%CI1.428～12.05,P=0.009）（表3）。

2.3 兩組不良事件比較 LMWH組和RCA組在新出血事件和血液制品輸注方面沒有顯著差異（表2）。兩組總鈣/離子鈣比值有顯著性差異（1.76±0.34 vs.2.08±0.53，P=0.004）。LMWH組發生HIT肝素誘導血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia,HIT）3例，給予更換抗凝后好轉，RCA組治療的2例患者（3.6%）發生CA。與LMWH組相比，RCA組的平均totCa/ionCa比值較枸櫞酸增高(1.76±0.34 vs.2.08±0.53，P=0.004)。LMWH組與RCA組組間代謝性酸中毒（2.8% vs.5.6%，P=0.644）和堿中毒（2.8% vs.3.7%，P=1.00）的發生率無顯著差異，LMWH組患者的住院病死率RCA組患者無明顯差異（66.7% vs.44.4%，P=0.054）（表2）。

3 討論

表1 納入患者的基線資料

圖1 濾器生存曲線

以往許多隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)已經證實，在CRRT治療過程中，無RCA禁忌證的患者在過濾器壽命和出血風險方面優于UFH[16-17]。然而，關于RCA和LMWH之間比較的數據少且結果相互矛盾[6-10]：Van der Voort等[18]在一項前瞻性觀察隊列研究中報告，基于那屈肝素（nadroparin）的CVVH比基于RCA的CVVH具有更長的過濾器壽命，RCA組的出血發生率顯著降低，紅細胞輸注量則在兩組之間沒有差異；在一項非盲單中心RCT研究中，Oudemans van Straaten等[19]在CVVH期間未發現那屈肝素組和RCA組的過濾器壽命存在差異，兩組輸血需求無顯著差異，這與上述2006年的研究結果一致[18]；Uljas等[10]最近研究表明，與達特肝素抗凝相比，RCA顯著延長了CRRT管路的壽命。關于過濾器壽命的研究間異質性結果很可能與抗凝劑和CRRT方案的不同劑量有關，Van der Voort等研究LMWH的劑量為475 IU/h[18]，遠高于本研究的500～1500 U/4 h；此外，濾器壽命的延長可能用前后稀釋模式來解釋[20]。

表2 納入患者的濾器結局與不良事件

表3 COX單因素及多因素回歸分析納入患者濾器衰竭的危險因素

關于CA與代謝相關并發癥，根據RCA-CRRT開始時的血清乳酸水平對患者進行分層，中度（2.2～4 mmol/L）和嚴重（≥4 mmol/L）高乳酸血癥組的CA發生率分別為2.69%和6.33%[7]；最近研究報道，在RCA-CVVH期間，血清乳酸峰值>4 mmol/L、>6 mmol/L和>7mmol/L的患者的枸櫞酸不耐受率分別為38%、44%和55%[21]。在本研究中，CA發病率低很可能是由于低枸櫞酸負荷（27.2 mmol/h）和體外循環回路通暢，此外，筆者采用了比Tan等[8]的研究更嚴格的CA診斷標準。Morgera等[22]報告超過50%的患者在RCACRRT期間發生代謝性堿中毒，本研究由于碳酸氫鈉液（B液）分開輸注，并且可隨時調節，代謝性堿中毒的發生率明顯低。

Van der Voort等[23]在一項小型觀察研究中發現，與那屈肝素組相比，在CRRT期間，RCA組的每日鈣平衡為負值。然而，在本研究最初的隊列中，RCA組的totCa/ionCa比值從CRRT開始到結束的時間趨勢是負的。本研究穩定的totCa/ionCa比值可能表明，在研究期間，可導致totCa/ionCa比值升高的低鈣血癥是罕見的。

綜上所述，在需要CRRT的伴有高乳酸血癥危重患者中，RCA在濾過壽命方面優于LMWH且不會顯著增加CA和枸櫞酸相關代謝并發癥的風險，治療過程中血清鈣和凝血參數穩定。不過，本研究也有一定的局限性，為單中心研究，考慮到回顧性和單中心性，可能存在混雜因素和選擇偏差，需要多中心隨機對照試驗進一步證實。