rTMS聯合VR訓練治療腦卒中后抑郁伴認知障礙的療效及評估

柏 玲,杜長偉,王文春,劉建成,馬 鑫,茍 翔,陳喆思,楊 丹,程 超,龐日朝

找國腦卒中每年發病率高達354/10萬[1]，其中20%～60%的患者合并抑郁[2]。目前臨床多采用綜合療法治療腦卒中后抑郁伴認知功能障礙，包括藥物、認知行為干預、針刺、電休克以及新近應用的電磁刺激和虛擬現實（virtual reality，VR）訓練等[3-4]。低頻重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magneticstimulation，rTMS）通過磁場作用于大腦，廣泛應用于重度癥抑郁、精神分裂癥、癲癇等精神疾病[5-6]。VR訓練是借助計算機模擬直實事物和環境，目前在心理治療、康復訓練中得到較為廣泛的應用。本研究試圖評估腦卒中后，在常規康復治療的基礎上，rTMS聯合VR訓練治療對腦卒中患者抑郁及認知障礙的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年7月～2020年6月期間收治的90例腦卒中后抑郁伴認知功能障礙患者。將該90例患者隨機分為對照組和觀察組，每組各45例。

對照組，男性患者26例，女性患者19例；年齡：49～74（56.83±6.28）歲；病程長約2～5（2.87±0.32）個月；缺血性卒中患者38例、出血性卒中患者7例；美國國立衛生院卒中量表[7]（NIHSS）評分7～15分，平均（10.65±2.28）分；蒙特利爾認知評估量表[8]（MoCA）評分11～23分，平均（16.98±2.65）分。

觀察組，男女比例：28∶17；年齡：48～75（57.15±6.05）歲；病程：2～6（2.95±0.41）個月；腦卒中分類：缺血性39例、出血性6例；NIHSS評分7～15（10.57±2.32）分；MoCA評分為11～23（16.75±2.83）分。一般資料比較無顯著差異（P>0.05）。

納入標準[9]：（1）臨床確診腦卒中，經頭顱影像學確診（CT或MRI）；（2）HAMD漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，）的評分≥8分；（3）MoCA蒙特利爾認知評估量表的評分<6分；（4）參與治療的患者具有清醒意識，能夠參加本研究；（5）病程≥1個月；（6）既往無認知功能障礙或者抑郁癥狀；（7）參加的患者具有完全民事能力，識字，能夠簽署患者知情同意書（具有法律效應）。本研究已經得到西部戰區總醫院醫學倫理委員會的批準（批件號：2020科研016）。

排除標準：（1）在腦卒中發病前確診抑郁、認知功能障礙的精神疾病；（2）既往有顱腦手術史；（3）既往史包括，癲癇、顱腦外傷、腦出血等；（4）確診心、肝、腎等重要臟器器質性病變；（5）其他不能參加本研究的身體原因。

1.2 治療方法 患者在腦卒中后接受常規綜合康復治療。在此基礎上給予對照組低頻rTMS治療，給予觀察組低頻rTMS聯合VR訓練治療。

1.2.1 rTMS治療 患者靜息后，取仰臥位，磁場刺激儀（生產廠家：武漢依瑞德；型號：YRD CCY-11）。治療措施，將電極放在患者的左側前額，刺激的頻率為1 Hz，50脈沖/序列，序列之間的間隔為5 s，30序列/次。1 d做1次治療，1 w做5 d治療。

1.2.2 VR訓練 采用虛擬現實康復訓練系統（廠家：南京思伯德；型號：BioMaster 2012型）進行VR訓練。患者取坐位，將運動傳感器固定在偏癱側上臂、前臂和手掌，根據患者實際運動能力設置適當關節活動角度和訓練難度，并根據患者喜好選擇虛擬情景，每個項目訓練4 min，中間休息30 s，每次不間斷訓練5個項目，每天訓練1次，每周訓練6 d，8 w為1個療程。根據每次訓練結束后生成的測試報告設定下一次訓練難度。

1.3 觀察指標

1.3.1 抑郁評價 使用24項漢密爾頓抑郁量表[10]（HAMD）評定患者抑郁程度。這項量表由經過培訓的兩名評定者對患者進行HAMD聯合檢查。總分<8分:正常;總分在8～20分:可能有抑郁癥；總分在20～35分:肯定有抑郁癥;總分>35分:嚴重抑郁癥；總分≥8分為輕度抑郁，≥17分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁。

1.3.2 日常生活能力 使用改良Barthel指數[11]（modified Barthel index，MBI）評估患者生活活動行為。

1.3.3 認知功能 使用MoCA[8]評價患者認知功能，該量表包括8個認知領域，滿分30分，分值越高表示認知功能越高，≥26分說明認知功能正常。

1.3.4 實驗室檢查 抽取患者治療前后空腹肘靜脈血，檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素（IL-6）和腦源性神經營養因子（BDNF）。 檢測儀器為美國ThermoFisher公司MK-3型全自動酶標儀，試劑盒由上海康朗生物科技有限公司提供。

1.3.5 P300測定 采用上海諾城電氣股份有限公司的NeuroCare-C肌電圖與誘發電位儀測定P300。待患者靜息后，仰臥。記錄電極置于中央中線（Cz區），參考電極置于右耳垂（A2），前額正中央（FPz）接地。電極和皮膚間阻抗＜5 kΩ。測試時間600 ms，測定2次，取均值。

1.4 療效標準[12]臨床療效分為，顯效，有效，無效。顯效：患者經過治療HAMD評分下降≥10%或者＜8分，MoCA評分升高10%或者≥26分。有效：患者經過治療HAMD評分下降但＜10%，MoCA評分升高但＜10%。無效：未達到以上要求。總有效=顯效+有效。

1.5 統計學方法 應用SPSS 26.0軟件分析。檢驗測量數據是否符合正態分布。3組及以上比較采用方差分析。計數據和等級數據以例數和百分率表示，組間比較分別采用齊方檢驗或秩和檢驗。以α=0.05作為檢驗水準。

2 結果

2.1 兩組臨床效果比較 觀察組和對照組治療總有效率分別為93.33%（42/45）和73.33%（33/45），觀察組高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者抑郁程度比較 經過治療，兩組患者HAMD評分明顯改善（P<0.05）。觀察組治療后HAMD評分明顯優于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 治療前后患者HAMD score比較[n(%)]

2.3 MBI評分和MoCA評分比較 經過治療，兩組MBI評分和MoCA評分均明顯增加（P<0.05）。觀察組治療后的BI評分和MoCA評分均明顯高于對照組（t=10.541、6.644，P＜0.01）。見表3。

表3 治療前后MBI評分和MoCA評分比較(分，x? s）

2.4 血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比較 經過治療，兩組患者血清TNF-α、IL-6水平明顯降低，BDNF水平明顯升高（P<0.05），觀察組治療后血清TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，BDNF水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 P300參數比較 與治療前比較，兩組患者治療后P300潛伏期明顯縮短，波幅明顯增加（P<0.05），觀察組治療后P300潛伏期明顯低于對照組，波幅明顯高于對照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

本研究發現常規康復治療基礎上聯合應用rTMS和VR康復訓練能夠提高腦卒中后抑郁伴認知障礙治療效果，減輕患者抑郁程度，提高認知和生活能力。

表4 治療前和治療后血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比較（?s）

表4 治療前和治療后血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比較（?s）

TNF-α（μg/L） IL-6（pg/L） BDNF（ng/ml） 組別 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組（n=45） 4.45±1.35 3.16±1.03 9.26±1.51 3.54±0.67 2.74±1.09 6.09±1.34 觀察組（n=45） 4.63±1.42 2.25±0.76 9.58±1.43 1.76±0.39 2.57±1.21 7.76±1.42 t 0.616 4.769 1.032 15.402 0.700 5.738 P 0.539 P＜0.001 0.305 P＜0.001 0.486 v0.001

表5 治療前和治療后P300潛伏期和波幅比較(?s）

表5 治療前和治療后P300潛伏期和波幅比較(?s）

潛伏期（ms) 波幅（μV) 組別 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組（n=45) 427.76±43.85 379.19±42.63 5.48±1.98 6.64±2.27 觀察組（n=45) 439.17±54.37 331.64±41.59 5.31±2.17 7.81±2.53 t 1.096 5.356 0.388 2.309 P 0.276 P＜0.001 0.699 0.023

目前腦卒中后的抑郁的機制尚不明確。一種認為與NE和5-HT有關[13]。另一種認為有各種因素共同作用，卒中后社會，家庭，自身生理等多因素沖擊患者生理和心理穩態。本研究傾向于多因素，因為本研究發現rTMS和VR聯合應用能夠改善患者癥狀。

rTMS可產生皮層表層繼發性電流，達到重塑神經網絡結構和功能的作用。在患者的治療舒適性方面具有較高的優勢[14]。本研究中，對照組單接受rTMS，發現具有一定療效。

VR技術能夠提高人的想象力和促進認知[15-16]。容小川等[17]對28例腦卒中患者進行了4 w的VR康復訓練，結果發現，相較于常規康復訓練，采用VR康復訓練患者治療后FMA評分和MBI評分均明顯增加。觀察組患者治療總有效率、治療后BI評分和MoCA評分明顯高于對照組，提示聯rTMS和VR訓練能夠明顯提高治療效果，減輕抑郁癥狀，提高認知功能和生活能力。

BDNF能夠通過激活星形膠質細胞內源性抗氧化系統Nrf2/ARE通路減輕大腦損傷，通過BDNF對神經元具有營養和修復作用[18]。 本研究的數據提示，經過治療后，兩組TNF-α和IL-6水平顯著下降，BDNF水平顯著升高。觀察組患者TNF-α、IL-6和BDNF的變化程度顯著高于對照組，這說明rTMS治療能夠一定程度改善腦卒中后抑郁伴認知障礙患者的炎癥反應和腦神經營養狀態，而聯合VR訓練能夠明顯增加治療效果。

P300是一種誘發電位能夠反應大腦的功能程度[18]。P300潛伏期與神經細胞對外界刺激的反應和傳導速度，潛伏期越短表示受試者大腦功能較好。本研究發現，觀察組治療后P300潛伏期和波幅改善程度明顯優于對照組，提示VR訓練能夠明顯提高rTMS對腦卒中后抑郁患者認知功能障礙的改善效果。

本研究發現，聯合應用rTMS和VR康復訓練能夠提高腦卒中后抑郁伴認知障礙治療效果，能夠改善抑郁和認知功能，在一定程度上提升患者的生活水平。可能的機制包括降低炎癥水平，促進神經元功能。