老年Ⅱ型糖尿病病人經(jīng)利拉魯肽治療后外周血IGF-1及IGF-1R的表達(dá)變化

何雪花，張 玲，楊曉玲，梁元碧

（廣元市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌老年內(nèi)科，四川 廣元 628017）

作為一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌失調(diào)代謝性疾病，Ⅱ型糖尿病不僅累及血管病變，也可合并神經(jīng)、眼部等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，不利于預(yù)后[1,2]。二甲雙胍是Ⅱ型糖尿病首選治療藥物，效果一直受到肯定，但近幾年的研究指出二甲雙胍治療過(guò)程中易受病人身體基礎(chǔ)代謝、飲食習(xí)慣及遺傳等因素影響，臨床療效往往無(wú)法達(dá)到預(yù)期，血糖控制難度大[3]。利拉魯肽是人胰高糖素樣肽-1類似物，其是現(xiàn)階段新的Ⅱ型糖尿病治療方法，研究指出將利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合使用可顯著提高降糖效果[4]。報(bào)道顯示，利拉魯肽能對(duì)胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞產(chǎn)生作用，調(diào)節(jié)胰島功能，從而達(dá)到降低血糖的目的，同時(shí)還可顯著降低糖尿病病人體重，應(yīng)用價(jià)值高[5]。但老年Ⅱ型糖尿病病人多病程長(zhǎng)、病情頑固，將該藥與二甲雙胍聯(lián)合用于老年病人的治療是否能獲得理想效果尚不清楚。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類極為相似的多肽蛋白物質(zhì)，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)葡萄糖、氨基酸的吸收能力，促進(jìn)糖原的合成及乳酸分泌，增加人體對(duì)胰島素的靈敏度，提高胰島素的作用效率，但當(dāng)糖尿病病人血糖水平過(guò)高時(shí)，促使IGF-1水平顯著升高，增加胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)，不利于預(yù)后[6]。目前，臨床上關(guān)于利拉魯肽治療糖尿病的研究主要集中在糖尿病病人的胰島功能、脂聯(lián)素及抵抗素等方面，而對(duì)糖尿病病人外周血IGF-1及其受體IGF-1R的相關(guān)研究較少。故本研究主要觀察老年Ⅱ型糖尿病病人經(jīng)利拉魯肽治療后IGF-1及胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）表達(dá)變化情況，以探討利拉魯肽治療老年Ⅱ型糖尿病的價(jià)值，為未來(lái)老年Ⅱ型糖尿病的治療提供新思路。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017-01~2019-02期間于我院門(mén)診82例老年Ⅱ型糖尿病病人，采用數(shù)字奇偶法將入選者分為觀察組（奇數(shù)）與對(duì)照組（偶數(shù)），各41例。兩組一般資料比較（見(jiàn)表1）。本次研究?jī)?nèi)容經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）Ⅱ型糖尿病符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[7]內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合利拉魯肽適應(yīng)癥的病人；（3）既往無(wú)利拉魯肽使用史的病人；（4）近3個(gè)月內(nèi)未使用減肥類藥物的病人；（5）病人及其家屬知曉本次研究?jī)?nèi)容，且簽署知情同意書(shū)；（6）年齡≥60周歲的病人。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）Ⅰ型糖尿病的病人；（2）合并重要臟器疾病的病人；（3）合并嚴(yán)重精神障礙影響治療依從性的病人；（4）合并感染性、傳染性疾病的病人；（5）近1周內(nèi)服用過(guò)糖皮質(zhì)激素類藥物的病人。

1.3 方法

全部病人均接受常規(guī)治療，包括：指導(dǎo)病人控制體重，制定營(yíng)養(yǎng)均衡的膳食計(jì)劃，滿足病人對(duì)微量元素的需求，控制含糖食物的攝入量；同時(shí)給予病人鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033370，規(guī)格0.5g/片）口服治療，初始服用劑量0.5g/次，2次/天，后根據(jù)病人血糖水平調(diào)整劑量，一般1～1.5g/天，最多不超過(guò)2g/天，餐前30min服用；觀察組病人在此基礎(chǔ)上使用利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格18mg/mL）經(jīng)皮下注射治療，治療前均病人進(jìn)行利拉魯肽注射液使用方法的相關(guān)培訓(xùn)，初始劑量為0.6mg/次，1次/天，治療1周后，劑量應(yīng)增加至1.2mg/次，1次/天。治療時(shí)間為6個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前、治療6個(gè)月后，早晨空腹抽取兩組病人外周肘靜脈血5mL，經(jīng)自動(dòng)離心機(jī)（湘智離心機(jī)儀器有限公司，TGL-20M型），以4000r/min的速度離心10min后取血清，置于-80℃的環(huán)境中保存待檢：①I(mǎi)GF-1及IGF-1R：使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供；②空腹C肽（Fasting C-peptide，F(xiàn)C-P）：使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；③脂聯(lián)素、抵抗素水平：使用ELISA法檢測(cè)；（2）分別于治療前、治療6個(gè)月后，抽取兩組病人餐后2h外周肘靜脈血5mL，采用自動(dòng)離心機(jī)，以4000r/min的速度離心10min后取血清，經(jīng)化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由深圳子科生物科技有限公司提供，檢測(cè)餐后兩小時(shí)C肽（Two Hours Postprandial C-peptide，2hC-P）水平；（3）胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）：分別于治療前、治療6個(gè)月后，空腹抽取病人5mL空腹靜脈血，經(jīng)自動(dòng)離心機(jī)，以3000r/min的速度離心取血清待，采用ARCHITECT c16000生化檢測(cè)儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司）對(duì)病人的空腹血糖、空腹胰島素水平進(jìn)行檢測(cè)，HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5；（4）體 質(zhì) 量 指 數(shù)（body mass index，BMI）與腰圍：分別記錄兩組病人治療前、治療6個(gè)月后，體重、身高、腰圍，并計(jì)算BMI，BMI=體重（kg）/身高（m2）；（5）不良反應(yīng)：記錄兩組病人治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血糖（血糖水平≤3.9 mmol/L）、頭痛（病人主訴）、上呼吸道感染（經(jīng)咽拭子培養(yǎng)顯示）、胃腸道不適（病人出現(xiàn)惡心、腹瀉等情況）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，若期望值＜5，則采用連續(xù)校正檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Two groups of general data comparison

2.2 病例脫落或剔除情況

在治療過(guò)程中，無(wú)脫落或剔除病例。

2.3 IGF-1及IGF-1R水平

治療6個(gè)月后，兩組IGF-1及IGF-1R水平均較治療前降低，且觀察組IGF-1及IGF-1R水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 兩組病人IGF-1及IGF-1R水平比較（±s）Tab.2 Two groups of patients level of IGF 1 and IGF 1 r is(±s)

表2 兩組病人IGF-1及IGF-1R水平比較（±s）Tab.2 Two groups of patients level of IGF 1 and IGF 1 r is(±s)

注：與對(duì)照組治療6個(gè)月后同指標(biāo)治療前對(duì)比，aP＜0.05

時(shí)間 組別IGF-1（mmil/L）IGF-1R治療前116.84±17.2324.56±8.12對(duì)照組 治療6個(gè)月后98.59±8.6720.35±4.21（n=41）t6.0582.947 P＜0.0010.004治療前115.98±17.6525.74±7.78觀察組 治療6個(gè)月后87.86±7.53a16.35±2.17a（n=41）t9.3837.444 P＜0.001＜0.001

2.4 BMI、腰圍

治療6個(gè)月后，對(duì)照組BMI、腰圍與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后，觀察組BMI值較治療前降低、腰圍較治療前縮小，且觀察組BMI低于對(duì)照組，腰圍小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。

2.5 胰島功能

治療6個(gè)月后，對(duì)照組FC-P、2hC-P、HOMA-IR水平與治療前對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后，觀察組FC-P、2hC-P、HOMA-IR水平均較治療前升高，且均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表4）。

表3 兩組病人BMI、腰圍比較（±s）Tab.3 Two groups of patients with BMI,waist circumference comparison(±s)

表3 兩組病人BMI、腰圍比較（±s）Tab.3 Two groups of patients with BMI,waist circumference comparison(±s)

注：與對(duì)照組治療6個(gè)月后同指標(biāo)治療前對(duì)比，bP＜0.05

時(shí)間 組別BM（Ikg/m2） 腰圍（cm）治療前28.93±2.3698.15±2.34對(duì)照組 治療6個(gè)月后28.65±2.5798.04±2.15（n=41）t0.5140.222 P 0.6090.825治療前29.24±2.3599.03±2.27觀察組 治療6個(gè)月后26.54±2.06b92.11±2.18b（n=41）t5.53214.079 P＜0.001＜0.001

表4 兩組病人胰島功能比較（±s，ng/mL）Tab.4 Islet function in patients with two groups of comparison(ng/mL,±s)

表4 兩組病人胰島功能比較（±s，ng/mL）Tab.4 Islet function in patients with two groups of comparison(ng/mL,±s)

注：與對(duì)照組治療6個(gè)月后同指標(biāo)治療前對(duì)比，cP＜0.05

時(shí)間 組別FC-P2hC-P治療前1.18±0.451.85±0.54對(duì)照組 治療6個(gè)月后1.21±0.521.92±0.57（n=41）t0.2790.571 P 0.7810.570治療前1.14±0.621.86±0.39觀察組 治療6個(gè)月后2.91±0.62c4.76±0.64c（n=41）t12.92624.776 P＜0.001＜0.001

2.6 脂聯(lián)素、抵抗素水平

治療6個(gè)月后，對(duì)照組脂聯(lián)素、抵抗素水平與治療前對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后，觀察組脂聯(lián)素水平較治療前升高、抵抗素水平較治療前降低，且脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組、抵抗素水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表5）。

表5 兩組病人脂聯(lián)素、抵抗素水平比較（±s）Tab.5 patients with two groups of adiponectin,resistin level comparison(±s)

表5 兩組病人脂聯(lián)素、抵抗素水平比較（±s）Tab.5 patients with two groups of adiponectin,resistin level comparison(±s)

注：與對(duì)照組治療6個(gè)月后同指標(biāo)治療前對(duì)比，dP＜0.05

時(shí)間 組別 脂聯(lián)素（mg/L） 抵抗素（ng/mL）治療前5.18±0.3333.67±8.12對(duì)照組 治療6個(gè)月后5.29±0.3932.81±6.89（n=41）t1.3790.517 P 0.1720.607治療前5.19±0.3033.74±8.03觀察組 治療6個(gè)月后7.28±0.36d25.29±6.13d（n=41）t28.5585.356 P＜0.001＜0.001

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，兩組低血糖、頭痛、上呼吸道感染、胃腸道不適發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表6）。

表6 兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比(n，%)Tab.6 adverse reactions occurred in patients with two groups of contrast(n,%)

3 討論

Ⅱ型糖尿病是一種因多種因素引起胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足以及靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，致使體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)和脂肪等發(fā)生代謝異常的疾病，可加重組織損害，增加血管及神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，尤其老年人群最為突出[8,9]。老年人因合并各類基礎(chǔ)疾病，治療難度更大，常規(guī)用藥可能無(wú)法帶來(lái)理想獲益，因此，如何采取合理、有效的治療方案提高老年Ⅱ型糖尿病病人獲益，對(duì)改善老年病人生活質(zhì)量意義重大。

研究表明，二甲雙胍廣泛用于Ⅱ型糖尿病的治療，藥物的使用能夠提高Ⅱ型糖尿病病人血糖耐受性，降低基礎(chǔ)和餐后血糖水平[10]。但其長(zhǎng)期使用時(shí)，易出現(xiàn)藥物濃度積累現(xiàn)象，增加乳酸性中毒風(fēng)險(xiǎn)，加之老年糖尿病病人病程長(zhǎng)、病情嚴(yán)重程度相對(duì)高、治療難度大，故藥物單獨(dú)使用對(duì)于老年Ⅱ型糖尿病可能無(wú)法獲益甚至增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。研究指出，大部分老年Ⅱ型糖尿病病人均合并肥胖，其體內(nèi)易產(chǎn)生大量脂肪因子，打破原有的平衡狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)胰島β細(xì)胞造成損傷，影響胰島功能[11]。故急需找到一種可以輔助二甲雙胍使用幫助病人控制體重的藥物，已獲得胰島功能改善的效果，提高治療獲益。大量相關(guān)報(bào)道顯示，利拉魯肽是一種治療效果極佳的降糖藥物，該藥物能夠最大程度降低Ⅱ型糖尿病病人體重、腰圍，改善其胰島功能，且治療后低血糖的發(fā)生率低，安全性高[12,13]。孫曉方等[14]研究顯示，對(duì)肥胖Ⅱ型糖尿病病人使用利拉魯肽治療，可明顯改善胰島細(xì)胞功能，減輕體重，降糖效果極佳。為指導(dǎo)未來(lái)老年Ⅱ型糖尿病病人安全有效的治療方式，本研究在使用常規(guī)治療及二甲雙胍的基礎(chǔ)上為觀察組聯(lián)合利拉魯肽治療，結(jié)果顯示，觀察組BMI、腰圍均小于對(duì)照組，表明利拉魯肽可顯著降低病人體重，幫助病人腰圍縮小。諸多研究表明，超過(guò)50%的老年Ⅱ型糖尿病病人均有超重或肥胖現(xiàn)象，而對(duì)于該類糖尿病病人單純通過(guò)降糖治療效果往往差強(qiáng)人意，減輕體重可在獲得較好的降糖效果的同時(shí)降低低血糖、心血管等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15,16]。

IGF-1與Ⅱ型糖尿病病人胰島素抵抗、內(nèi)分泌代謝能力密切相關(guān)；IGF-1R是IGF-1受體，其表達(dá)情況與IGF-1有關(guān)，正常情況下IGF-1與IGF-1R結(jié)合后可對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)刺激，對(duì)細(xì)胞的糖代謝能力與胰島素極為相似，可調(diào)節(jié)細(xì)胞多種代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，但當(dāng)Ⅱ型糖尿病病人長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)時(shí)，機(jī)體胰島素分泌過(guò)量，會(huì)引發(fā)胰島素抵抗，促使機(jī)體血糖水平顯著升高，造成IGF-1及IGF-1R過(guò)表達(dá)，引發(fā)高甘油三酯和高游離脂肪酸血癥等脂代謝紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步減弱內(nèi)分泌代謝能力[17]。而脂代謝紊亂又可進(jìn)一步加重胰島素抵抗，影響老年Ⅱ型糖尿病病人預(yù)后。但I(xiàn)GF-1及IGF-1R與Ⅱ型糖尿病代謝之間的關(guān)系目前尚不明確，相關(guān)研究也不多。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IGF-1及IGF-1R水平均低于對(duì)照組，提示利拉魯肽能顯著改善老年Ⅱ型糖尿病病人IGF-1及IGF-1R水平，進(jìn)而改善病人胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，提高降糖效果。脂聯(lián)素能夠?qū)σ葝uβ細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，且脂聯(lián)素的改變遠(yuǎn)早于糖、脂代謝紊亂，不僅是胰島素敏感性評(píng)估指標(biāo)之一，還是胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的重要標(biāo)志物[18]。抵抗素是一種特異性多肽，可對(duì)骨骼肌細(xì)胞、干細(xì)胞及脂肪細(xì)胞產(chǎn)生作用，降低其對(duì)胰島素的敏感性，能夠顯著降低胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取能力，影響胰島素釋放，導(dǎo)致體內(nèi)高血糖狀態(tài)長(zhǎng)期保持，可造成胰島細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷[19]。本次研究中，觀察組脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組，抵抗素水平低于對(duì)照組，表明利拉魯肽對(duì)老年Ⅱ型糖尿病病人脂聯(lián)素、抵抗素具有調(diào)節(jié)作用，減輕胰島素抵抗，降低胰島細(xì)胞功能的損害程度。C肽（C-P）由胰島β細(xì)胞分泌，因其不容易被肝臟降解，故檢測(cè)C肽水平可準(zhǔn)確反映胰島細(xì)胞的功能[20]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組FC-P、2hC-P、HOMA-IR水平高于對(duì)照組，提示利拉魯肽改善胰島功能效果確切。此外，本次還對(duì)利拉魯肽的安全性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，兩組低血糖、頭痛、上呼吸道感染、胃腸道不適發(fā)生率對(duì)比無(wú)差異，表明利拉魯肽治療老年Ⅱ型糖尿病具有較高的安全性。現(xiàn)階段，臨床關(guān)于利拉魯肽治療老年Ⅱ型糖尿病對(duì)IGF-1及IGF-1R水平研究較少，其能否通過(guò)改善IGF-1及IGF-1R水平達(dá)到調(diào)節(jié)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)目前仍尚未完全明確，仍需要在未來(lái)展開(kāi)大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，老年Ⅱ型糖尿病病人經(jīng)利拉魯肽治療獲益明顯，病人外周血IGF-1及IGF-1R水平明顯改善，有利于調(diào)節(jié)病人胰島功能、降低BMI、縮小腰圍，病人脂聯(lián)素、抵抗素水平顯著改善，臨床應(yīng)用價(jià)值高。此外，由于老年Ⅱ型糖尿病病人多合并高血壓、高血脂等多種基礎(chǔ)性疾病，致使合并用藥多，如調(diào)脂藥及降壓藥等，進(jìn)而可對(duì)本次研究中臨床指標(biāo)測(cè)定的準(zhǔn)確性造成一定影響，在應(yīng)用價(jià)值方面仍有局限，還需在未來(lái)展開(kāi)大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以佐證本次研究結(jié)果。