單純皰疹病毒感染后自身免疫性腦炎的研究進展

遲博聞 王佳偉,2*

(1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院神經內科，北京 100730； 2. 首都醫科大學附屬北京同仁醫院中心實驗室， 北京 100730)

單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)是散發性病毒性腦炎最常見的感染原因之一，其感染所致的單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是一種多以精神行為異常和人格改變為首發癥狀并可伴有不同程度神經功能缺損和癲癇發作的疾病。病毒主要侵犯顳葉、額葉和邊緣系統，引起腦組織出血壞死性病變，在以往抗病毒藥廣泛應用之前，具有較高的發病率和病死率[1]。研究[2]顯示，部分經過常規抗病毒治療的HSE患者病情好轉后，又出現新的神經系統癥狀，經過免疫治療(皮質類固醇、血漿置換、免疫球蛋白和利妥昔單抗等)后，癥狀可得到緩解。與復發性單純皰疹病毒性腦炎不同，這種神經系統癥狀與自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis, AE)有關。本文就HSE后繼發自身免疫性腦炎的發病機制、臨床表現、輔助檢查、治療方法等進行綜述，為臨床早期識別、及時治療提供幫助。

1 HSE后繼發自身免疫性腦炎的發展歷史

2007年，Dalmau等[3]將抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(anti-N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)腦炎描述為：患有卵巢畸胎瘤的年輕女性潛在的可逆性免疫介導的副腫瘤性疾病被認為是非感染性青年腦炎的首位原因。隨著與自身免疫性腦炎相關的抗體，如抗NMDAR抗體、抗γ-氨基丁酸受體A/B受體(gamma-amino butyric acid A/B receptor，GABAA/BR)抗體、抗膠質纖維酸性蛋白受體(glial fibrillary acidic protein receptor, GFAPR)抗體等的陸續發現，對腦炎的發病機制有了新的認識。研究[4]顯示，除了副腫瘤綜合征、免疫檢查點抑制劑藥物等因素外，病毒感染也是導致自身免疫性腦炎的重要激發因素。

部分被診斷為復發性單純皰疹病毒性腦炎患者，腦脊液和血清學HSV病毒核酸檢測陰性，復發期間應用抗病毒藥物治療無效[4]，由此提示除HSV感染引起的直接神經元損害外，還存在他因素。HSE的動物實驗[5]表明，病毒不僅可以直接侵害神經元導致壞死，導致病毒性腦炎的發生，而且可以通過免疫介導的抗體反應引起神經系統出現新的損害，導致感染后的自身免疫性腦炎的發生。這些感染除HSV外，亦可能繼發其他的病毒感染，如日本乙型腦炎病毒、西尼羅河病毒、新冠病毒等感染。

2012年，Pruss等[6]報道了HSE患者中存在抗NMDAR抗體。2013年，Armangue等[7]在一位單純皰疹病毒性腦炎患兒中發現，發病4周后患者血液中存在抗NMDAR抗體。后續研究[8]發現，27%的HSE患者出現繼發AE，包括抗NMDAR腦炎(64%)和其他抗神經元表面蛋白抗體腦炎如GABAbR腦炎、LGI1腦炎、AMPAR腦炎等(36%)。30%HSE后未出現神經癥狀的患者血清和/或腦脊液中產生了自身抗體，包括NMDAR(27%)、其他抗體(73%)。隨后，有研究[9]提出了“雙峰腦炎”、“二次腦炎”等概念，臨床醫生早期關注此類患者提供了幫助。

2 HSE后繼發自身免疫性腦炎的致病機制

關于HSV感染后所導致的自身免疫性腦炎發病機制有以下幾種假說[10]。

第一，分子模擬[11]。即外源性病原體的抗原與宿主自身的抗原結構相似，針對外源性抗原產生的特異性抗體或效應性T細胞與宿主相應抗原產生交叉反應，從而引起自身免疫性損傷。但是，通過對腦脊液的分析未發現HSV病毒感染發生“分子模擬”的直接依據[12]。

第二，病毒感染后神經元崩解釋放出自身抗原破壞中樞免疫耐受。復發腦炎患者存在多種自身抗原及抗體釋放，如HSV感染繼發的中樞神經系統自身免疫抗體(抗NMDAR抗體和抗GABAbR抗體等)[13]，還有研究[14]報道HSV感染后導致腦組織受損釋放自身抗原后產生了抗突觸抗體(如：電壓門控鈣通道抗體)。在沒有臨床癥狀的患者中檢測到這些自身抗體，提示自身免疫反應的激活，而血液中可能長期存在的長壽漿母細胞或與預后相關[15]。此外，日本乙型腦炎[16]、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細胞病毒和水痘帶狀皰疹病毒以及廣為關注的新型冠狀病毒[17]等多種病毒感染后，亦發現患者體內存在抗NMDAR等抗體。

第三，針對皰疹病毒感染的自身炎性反應。單純皰疹病毒感染后導致T、B細胞激活，進而分泌大量炎性細胞因子，這些炎性因子或可透過血-腦脊液屏障引起中樞神經系統免疫反應，從而識別中樞神經系統自身抗原。一項利用患者腦脊液進行流式細胞分析的研究[18]顯示，白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、CXC趨化因子配體10(CXC chemokine ligand 10，CXCL10)、巨噬細胞炎性反應蛋白(recombinant human C-C motif chemokine 3，CCL3)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、巨噬細胞衍生趨化因子22(recombinant human C-C motif chemokine 22，CCL22)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎性細胞因子在抗NMDAR腦炎的發病中扮有重要角色[18]。在HSV感染后的小鼠模型中發現：抑制趨化因子受體3(chemokine CXC motif receptor 3， CXCR3)的信號轉導減少了T細胞浸潤和小膠質細胞活化，控制了炎性反應，這提示抑制CXCR3或可有效減少有害的宿主免疫反應從而減少自身抗體的產生[19]。

第四，遺傳因素。原發性免疫功能障礙是重要的HSE易感因素之一[20]，Toll樣受體3(Toll-like receptor 3,TLR3)是神經元和星形膠質細胞對HSV-1的先天免疫反應所必需的雙鏈RNA傳感器[21-22]顯示，TLR3或與TLR3途徑相關的其他基因突變可能是HSE發病的危險因素。雖然HSE患者中僅5%的人存在TLR3缺陷，但HSE后存在基因缺陷的患者中66%最終被確診為AE[23]。單純皰疹病毒感染后抗NMDAR腦炎的小鼠模型表明，小鼠鼻內接種HSV-1能夠誘導超過一半的動物產生NMDAR抗體，并降低海馬NMDAR的水平[24-25]。這些發現突顯了遺傳因素在HSE以及繼發AE中可能發揮重要作用，提供了潛在的治療靶點。

第五，繼發性免疫缺陷。2例HIV感染后AE的病例提示可能存在較為少見的腦脊液逃逸綜合征導致單純皰疹病毒在中樞不斷復制引起炎性反應，在HIV感染的第四階段，由于抗反轉錄病毒藥物的應用使免疫功能部分恢復，產生B細胞的激活可能增加了自身抗體的產生率[26-27]。同時一項關于自身抗體的綜合分析[28]顯示， HIV感染患者血清中自身抗體的總體頻率更高。為此，有研究[29]提出HIV感染可能造成了NMDAR的免疫反應失調，從而產生具有的AE。

3 HSE后繼發自身免疫性腦炎的臨床表現

HSE后發生AE的平均時間約為(48±18) d[13]。臨床表現為“雙相病程”，病毒感染時多有發熱、頭痛、腹瀉等前驅癥狀，后出現輕微的意識和人格改變，部分可出現精神行為異常，經抗病毒治療后患者癥狀逐漸減輕，但2個月內患者再次出現急性或亞急性腦病、精神行為改變、自主神經功能失調、癲癇發作和運動障礙等。部分患者因自身免疫性腦炎的癥狀出現較早而很難與原發病HSE鑒別[30]。青少年和成人的臨床癥狀相似，但兒童與之不同，常發展為舞蹈樣運動障礙[31]，而合并運動障礙的患者若抗NMDAR抗體陰性則患者多具有與多巴胺-2受體的胞外區結合的自身抗體[32-33]，隨后可能出現行為改變(易怒、躁動和精神錯亂)、癲癇發作、語言、睡眠和自主神經功能障礙，可能導致中樞通氣不足，需要加強護理。

4 實驗室檢查結果

4.1 腦脊液檢查

腰椎穿刺多數壓力正常、少數升高，腦脊液白細胞數輕度升高或正常，細胞學呈淋巴細胞性炎性改變，但通常又比病毒感染的反應輕微，蛋白輕度升高，寡克隆區帶可呈陽性[34]。自身免疫性腦炎相關抗體檢測多提示相關抗體陽性。

4.2 影像學檢查

HSE典型的MRI表現為不對稱的顳葉內側壞死，同時可累及扣帶回和島葉、丘腦及基底節。而在一些兒童患者中，可能會出現累及額葉、枕葉或頂葉等更廣泛區域的異常。而在繼發自身免疫性腦炎患者中，大約60%腦部MRI正常，其余患者表現為非特異性改變，包括大腦皮質或后顱窩的皮層下皮質變化、短暫的腦膜強化或炎性脫髓鞘改變[35]。與HSE時期的MRI相比，癥狀復發期間的MRI未見更明顯的強化對比(圖1)，但與未發生AE的患者相比，AE患者的囊性壞死更為多見[8]。

圖1 HSE起病與復發MRI對比

4.3 其他檢查

腦電圖：呈彌漫性或者多灶性慢波，偶可見顳葉起源的癲癇放電。重癥抗NMDAR腦炎可見特異性δ刷。

病原學檢查：自身免疫性腦炎的診斷均需排除其他診斷，尤其感染性病因，腦脊液二代測序可有效提高診斷效率。

腫瘤學檢測：自身免疫性腦炎往往會合并腫瘤，為排除腫瘤導致的AE，應進行腫瘤篩查。

5 HSE后繼發自身免疫性腦炎的診斷和鑒別診斷

HSE患者出現癥狀的復發或行為-精神改變，伴或不伴有舞蹈或異常運動，都應考慮是否有病毒復發或免疫介導的發生(表1)。HSE后的NMDAR腦炎早期可單純產生抗NMDAR而無任何臨床癥狀且易被誤診為病毒性腦炎的復發，故存在診斷延遲，延遲時間為28～90 d。與大多數發熱起病的感染性腦炎患者相比，AE更常出現頭痛或流感樣癥狀等前驅表現，病程中出現發熱癥狀者僅占50%[36]。隨后兒童通常表現為癲癇、行為改變、運動障礙或意識水平下降，而青少年和成年人更容易出現行為、精神、認知變化。對于HSE未完全恢復或復發的患者，建議立即進行腦脊液檢查，并篩查自身免疫性腦炎和副腫瘤相關的抗體譜。對于自身抗體陽性患者可診斷為病毒性腦炎繼發的自身免疫性腦炎，而自身抗體陰性者應進行HSV-PCR排除病毒性腦炎的復發，并結合實驗室檢查及影像學鑒別，如是否出現腦脊液細胞數增多(白細胞計數超過5個/mm3)或寡克隆蛋白(+)，MRI有無發現新的中樞神經系統感染病灶或炎性脫髓鞘改變[37]。在合理排除其他疾病的情況下可診斷為HSV感染繼發的自身免疫性腦炎。

表1 HSE復發與HSE后AE的臨床特征比較

鑒別診斷通常包括其他病毒性腦炎、副腫瘤綜合征、急性播散性腦脊髓膜炎、代謝性中毒性腦病、橋本腦病、克雅病(Creutzfeldt-Jacob disease，CJD)、原發性精神障礙或抗精神病藥物惡性綜合征等。

6 HSE后繼發自身免疫性腦炎的治療方法

HSE后腦炎的治療方法包括免疫治療、癲癇發作和精神癥狀的對癥治療以及支持治療。對于病原學檢測陽性的患者可能是由于自身免疫反應過程中嗜神經病毒重新激活，這時應同時合并抗病毒治療。

6.1 免疫治療

如果病原學檢測是陰性的，應開始一些經驗性免疫治療，如類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、免疫吸附療法或血漿置換等一線治療。如果經過一線免疫治療后病情仍未得到改善，則需根據癥狀反應和抗體結果考慮二線免疫治療，如利妥昔單抗、環磷酰胺或二者合用。患者腦脊液中鞘內合成抗體效價如果持續較高，病情改善有限或緩慢，或經治療后存在復發風險，可考慮使用硫唑嘌呤或麥考酚酸酯等進行長程免疫抑制治療。值得注意的是，部分嬰兒在免疫治療后癥狀緩解不明顯，如彌漫性皮質萎縮，并導致明顯的發育延遲，這提示抗體可能在突觸發育和可塑性方面發揮了不良作用，因此早期規范的免疫治療是神經功能恢復的關鍵。

6.2 對癥治療

AE相關性癲癇對一般的抗癲癇藥物不敏感，可考慮使用苯二氮卓類藥物、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯等廣譜抗癲癇藥物進行治療。并可通過靜脈滴注地西泮或肌注咪達唑侖終止癲癇持續狀態。精神癥狀則可酌情選用奧氮平、氯硝西泮、氟哌啶醇等藥物。

6.3 抗病毒治療

部分HSE后自身免疫性腦炎在機體免疫反應過程中存在嗜神經病毒的重新激活，這部分患者則需要合并抗病毒治療。目前普遍應用于臨床的藥物包括阿昔洛韋、更昔洛韋、鱗甲酸鈉等，但抗病毒治療與免疫治療之間是否存在藥物相互作用關系還有待探究。

7 小結及展望

HSV感染后發生的自身免疫性腦炎發病率較高，其非特異性的臨床表現給早期診斷和治療帶來挑戰，本文綜述了HSV感染后繼發的自身免疫性腦炎的發展歷史、可能的致病機制、臨床表現、實驗室檢查及治療。但由于免疫反應過程的復雜性，其發病機制仍未有定論，未來研究HSE繼發的自身免疫性腦炎的發病機制及多中心的前瞻性臨床隊列研究將對及時正確診斷和有效治療提供重要指導意義。