前列腺導管內癌臨床診治3例報道并文獻復習

褚一凡 謝大煒 路 軍 劉 賽 王明帥 張小東 王建文, 2*

(1. 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌外科，北京 100020； 2. 河北燕達醫院泌尿外科，河北三河 065201； 3. 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院病理科， 北京 100020)

前列腺導管內癌(intraductal carcinoma of the prostate，IDCP)是前列腺癌的一種特殊組織類型。隨著前列腺穿刺和根治術的廣泛開展，IDCP單獨或與前列腺腺泡癌(prostatic acinar adenocarcinoma，PAA)伴發的方式在病理檢測結果中被發現。2016版世界衛生組織(World Health Organization，WHO)[1]對其定義為：發生于前列腺導管內上皮的腫瘤性增生，具有部分高級別前列腺上皮內瘤變(high grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN)的特征，但其組織學和/或細胞學的異形性更高，并與高級別、高分期的前列腺癌的發生顯著相關。IDCP早期表現隱匿，病理和臨床醫生不易識別，本文回顧收集首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌外科從2015年1月到2019年12月3例前列腺導管內癌患者的臨床、病理和隨訪資料，現報告如下。

1 臨床資料

3例患者年齡58～72歲，平均年齡(63.3±7.6)歲，3個病例主訴都有進行性排尿困難，2例口服治療前列腺增生藥物α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑效果不佳，入院檢查病例1前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA) 4.81 ng/mL，稍高于正常，其他2例PSA分別為30.62 ng/mL和303.51 ng/mL，明顯升高，3例患者一般資料見表1。

表1 患者一般資料和治療

檢查結果:病例1肛診和核磁檢查前列腺增大，體積64 cm3，未及質硬結節。先行前列腺電切除，病理證實為腺泡腺癌，2個月后行腹腔鏡前列腺癌根治術，病理證實為腺泡腺癌合并多發導管內癌，切緣陽性，清掃盆腔淋巴結陰性。病例2和病例3前列腺質硬，體積分別為54 cm3和58 cm3，使用Aloka Prosound SSD-4000SV超聲機定位，型號為18G，長度為200 mm的穿刺針經直腸前列腺穿刺活檢，病理證實為腺泡腺癌合并多發導管內癌，3例患者的病理和免疫組織化學檢測結果見表2和圖1。病例2未行前列腺核磁檢查，肺CT發現雙肺多發轉移結節，骨掃描未見骨轉移。病例3核磁顯示前列腺體積增大，前列腺和精囊腺可見多發結節狀長T1和T2信號，DWI明顯高信號，高b值2 000時，病灶更加明顯。前列腺影像報告和數據系統(prostate imaging-reporting and data system, PIRADS)評分為5分，表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)值為(0.522±0.140)×10-3mm/s2。同時發現盆腔淋巴結腫大，DWI呈稍高信號，右輸尿管擴張積水，肺CT檢查正常，骨掃描示全身廣泛骨轉移。

圖1 病理和免疫組織化學圖片

表2 患者病理和免疫組織化學檢查結果

病例2和病例3給予內分泌治療，給予比卡魯胺服用(50 mg，1次/d)，醋酸戈舍瑞林(3.6 mg/次，每28 d 1次)皮下注射內分泌治療，病例3接受每個月1次帕米磷酸二鈉90 mg靜脈輸注。本研究經首都醫科大學附屬北京朝陽醫院倫理委員會批準，所有患者術前均簽署知情同意書。

隨訪結果:病例1術后6周PSA降至0.24 ng/mL，因切緣陽性，給予口服比卡魯胺治療2個月，PSA穩定，未接受放射治療(以下簡稱放療)，1年后出現生物化學指標復發，PSA升至0.64 ng/mL，給予聯合雄激素阻斷 (combined androgen blockade，CAB)治療12個月后停止，復查PSA 0.04 ng/mL，隨訪42個月生存良好。病例2先行CAB治療，3個月后PSA迅速降低至2.65 ng/mL，患者年輕有肺轉移，建議患者行多西他賽為主的新輔助化學藥物治療(以下簡稱化療)，然后手術，但是患者因為經濟原因只同意CAB治療，隨訪12個月，PSA檢查0.002 ng/mL。病例3患者心肺合并癥多，先行CAB治療，半年后PSA迅速降低至10.15 ng/mL，排尿困難癥狀好轉，國際前列腺癥狀評分(International Prostate Symptom Score, IPSS)評分從開始21分降為7分，但開始出現間斷肉眼血尿，PSA在7個月后逐漸反彈，連續兩月檢查結果為30.24 ng/mL和78.62 ng/mL，睪酮濃度0.2 nmol/L，確診為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，給予調強適形外放療24次，總劑量48 Gy/24，分割劑量每次2 Gy，血尿逐漸消失，同時切換成阿比特龍1 000 mg/d，PSA依舊上升至158.04 ng/mL，一度出現骨髓抑制和嚴重貧血，考慮為外放療后引起的骨髓抑制不良反應，后服用中藥調理，血紅蛋白逐步回升，PSA再次下降至70.26 ng/mL，隨訪14個月影像無進展存活。病例3行基因檢測：AR基因p.W742L/p.W742C突變，TP53基因突變，ARV7(-)，DNA修復基因RECQL4突變。

2 討論

前列腺導管內癌IDCP的概念，在1985年由Kovi等[2]率先提出，他們發現48%的高級別癌出現導管播散，前列腺癌可能以其他方式浸潤正常導管。McNeal等[3]報道了在467例根治性前列腺切除標本中發現惡性細胞橫跨前列腺導管和腺泡，IDCP出現與腫瘤的侵襲性相關。Samaratunga等[4]提出IDCP出現是浸潤性癌的形式，與Gleason評分5分相關，應該和2019版國際泌尿病理協會(International Society of Urological Pathology，ISUP)分級[5]一樣做分級評價。

IDCP表現隱匿，臨床和病理醫生對此病缺乏足夠的認識，不排除既往漏診的可能，本研究也僅有3例的報道，并且出現在Gleason 7分以上中高危的前列腺癌中。單純IDCP不伴有腺泡癌的病例非常罕見，在前列腺活檢標本中發生率低于0.06%[6]。多數IDCP伴發Gleason評分高的腫瘤，多數IDCP伴發Gleason評分高的腫瘤。研究[7]顯示，在超過7 000例根治和穿刺標本中，低危人群IDCP的患病率僅為2.1%，而中危、高危、轉移性或復發性疾病IDCP的患病率分別為23.1%、36.7%和56.0%，并且在內分泌治療失敗或化學藥物治療(以下簡稱化療)后的腫瘤中IDCP也高度流行(59.7%)。原位IDCP一般很難診斷，是否是惡性病變的先期改變呢？原位IDCP可與ISUP I級(3+3=6分)并存，可能是侵襲性導管腺癌的先期病變。但對于ISUP II級(3+4=7分)前列腺癌，如果發現篩狀結構或者粉刺樣改變，警惕IDCP的存在，其分級應該提高，治療上應選擇積極的手術治療，主動監測并不合適[8]。

IDCP的組織學特征是癌細胞局限在腺泡內或導管內，并且可以沿自然導管和腺泡進行播散，基底細胞可部分保留。2016版WHO[9]最終診斷標準：惡性上皮細胞填充大腺泡及前列腺導管，可見基底細胞，表現為伴有實性或致密的篩狀結構；疏松的篩狀結構或微乳頭狀結構，伴有明顯的核異形(即核大小超過正常6倍)或粉刺樣壞死，同時明確不參與Gleason評分。本組病例中，1例表現為乳頭狀結構，2例表現為局部篩狀結構，基底膜結構完整。

鑒別診斷： (1)篩狀HGPIN：HGPIN細胞核大、可有乳頭狀和篩狀結構。但是IDCP中的細胞核增大是正常細胞核的6倍，并有粉刺樣壞死，對于篩狀結構者，IDCP中腔隙范圍<30%。除常用免疫組織化學的標志物如α-甲基酰輔酶A(CoA)-還原酶(alpha-methylacyl-CoA racemase，AMACR)/P504S、高分子量角蛋白34βEl2、造血細胞激酶重組蛋白(hemopoietic cell kinase，H-CK)、P63蛋白外，研究[10-12]顯示磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog gene，PTEN)基因缺失、成紅細胞增多癥病毒E26癌基因(erythroblastosis virus E26 oncogene，ERG)缺失、DNA損傷修復基因如乳腺癌易感基因 2(breast cancer susceptibility genes 2,BRCA2)缺失更多發生在IDCP，因此對于病理醫生，推薦PTEN和ERG蛋白免疫組織化學染色或者熒光原位雜交技術，有助于IDCP的診斷和二者的鑒別。(2)前列腺導管腺癌：二者“導管”的位置不同。IDCP的“導管”是指癌細胞的位置，立方形癌細胞沿導管和腺泡蔓延；而前列腺導管腺癌的“導管”是指癌細胞的形態，高的假分層柱狀上皮細胞。導管腺癌通常有纖維血管軸，免疫組織化學檢測結果顯示基底細胞消失。導管腺癌累及大的非典型性腺體，有擴張性生長，通常有乳頭，篩狀或實體生長模式，常有壞死。(3)篩狀前列腺腺泡腺癌：包含篩狀或實體狀結構，參與Gleason評分4分以上，導管或腺體的基底細胞缺失是區分腺泡腺癌和IDCP最明顯的證據。(4)沿前列腺導管蔓延的尿路上皮癌：具備尿路上皮腫瘤細胞的多形性，免疫組化P63、GATA結合蛋白GATA3蛋白陽性，而IDCP腫瘤細胞P504s、PSA等染色陽性[13]。

雖然ISUP 2014 分級系統[14]不推薦對IDCP進行Gleason分級，但活檢標本中IDCP的存在常與較高的Gleason評分、較大腫瘤體積、較高比例的前列腺外擴散、精囊腺侵犯、淋巴結轉移、內臟和骨轉移存在明顯的相關性，預示根治術后不良的結果和較差的預后[15-16]。如果活檢中發現IDCP伴發Gleason 6分，也與轉移相關。因此主動檢測并不推薦，建議重復穿刺或積極治療[17]。本組病例1 PSA稍高，根治術后病理證實前列腺癌合并導管內癌，切緣陽性。及早手術和輔助內分泌治療，獲得良好隨訪結果。另外2例PSA均升高，1例出現肺臟轉移，1例同時出現淋巴和骨轉移，內分泌治療失敗很快進展為mCRPC。3例患者臨床表現為排尿困難，有時伴血尿，前列腺體積均超過50 cm3，切緣陽性和轉移，與文獻[15-16]報道基本一致。

伴有IDCP前列腺腫瘤的轉移灶與原發病之間的關系并不清楚。Lindberg等[18]報道用全基因組測序的方法，發現同一患者前列腺中轉移病灶與IDCP同源性最高，表明IDCP可能是更具侵襲性的克隆，更易進展為mCRPC和對放化療不敏感。對于轉移的病例，選擇雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)+阿比特龍，還是ADT+多西他賽鉑類的化療，依舊有爭議。Zhao等[19]報道在病理中存在IDCP的mCRPC患者中，阿比特龍作為一線治療，效果好于多西他賽化療。伴有IDCP前列腺腫瘤的異質性明顯，對ADT治療反應不同，Kato等[20]報道與活檢和大體標本持續存在IDCP患者手術相比，對新輔助ADT敏感的IDCP患者根治術后獲得更好的腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival，CSS)和總體生存期(overall survival，OS)。

病例1和病例2對ADT治療有持久的效果，病例3早期內分泌治療非常有效，PSA迅速下降，說明腺泡腺癌部分敏感；血尿在治療后半年出現，考慮導管內癌部分不敏感，給予外放療和ADT+阿比特龍治療，期間出現“PSA閃爍”現象和外放療造成的骨髓抑制，但后續隨訪血尿消失，PSA下降，骨髓抑制緩解，治療有效。對于這2例有轉移，高腫瘤負荷的患者，2019年歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology，EAU)指南[21]推薦ADT+多西他賽+鉑類的化療做為一線治療，但患者由于經濟和恐懼化療的問題未能接受。病例3行血胚系基因檢測：AR基因、TP53基因、DNA修復基因RECQL4突變，ARV7(-)， 提示阿比特龍或鉑類化療有效，以后需要長時間的隨訪，了解阿比特龍、外放療、化療在含有IDCP的國人前列腺癌治療中的作用。

總之，IDCP是一個獨特的臨床病理實體或細胞學特征的惡性病變[22]。IDCP與HGPIN、Gleason分級4級具有篩狀結構的前列腺腺癌相似，極易漏診。由于IDCP存在與前列腺癌不良的生物學行為密切相關，因此需要病理醫生的正確診斷和臨床醫生的早期治療。