腫瘤營養治療的發展與進步

于愷英 王曉琳 石漢平,3*

(1. 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院胃腸外科，北京 100038； 2. 腫瘤代謝與營養北京市國際科技合作基地，北京 100038； 3. 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院臨床營養科，北京 100038)

從20世紀開始，全世界范圍內惡性腫瘤的發病率迅速上升。到21世紀，惡性腫瘤已成為人類的主要健康問題、頭號死亡原因，其病死率高、治療花費貴、家庭影響大、心理影響惡劣是任何其他疾病所不能比擬的，嚴重威脅人民身心健康、經濟發展、社會穩定及國家安全[1]。腫瘤患者營養不良發生率及危害性也遠高于所有其他疾病。中國抗癌協會腫瘤營養專業委員會[2]最近發布了《常見惡性腫瘤營養狀態與臨床結局相關性研究(Investigation on Nutrition Status and its Clinical Outcome of Common Cancers,INSCOC)》的最新研究結果，我國三級甲等醫院住院腫瘤患者整體營養不良的發生率高達80%，而營養不良腫瘤患者的營養治療率只有34%，前者顯著高于、后者顯著低于發達國家和地區。考慮到我國更多的晚期腫瘤患者是在基層醫院度過生命的最后時光，而INSCOC[1]的研究中并沒有包括這些醫療機構的患者，所以，實際上我國腫瘤患者的營養不良發生率可能更高、營養治療率可能更低。提示我國腫瘤患者營養狀況令人擔憂，需要高度重視、積極應對。

1 腫瘤營養學的發展歷程

早在1924年戰功卓著的德國老兵Warburg O就發現了腫瘤細胞的有氧酵解現象，并因此獲得1931年諾貝爾獎[3]。這個偉大發現，奠定了腫瘤營養學的基石，成為腫瘤營養療法、腫瘤代謝調節治療、正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)及腫瘤特異性特殊醫學用途配方食品(foods for special medical purpose，FSMP，以下簡稱特醫食品)的理論依據。1978年NutritionandCancer雜志創刊，1998年世界上第一本NutritionalOncology腫瘤營養學專著出版，標志著腫瘤營養學作為一個獨立學科正式誕生。進入21世紀后，特別是2020年，一系列學術期刊包括Nature，CACancerJClin發文呼吁高度重視腫瘤患者的營養不良及營養治療，呼吁把飲食、營養作為腫瘤預防、治療及康復的重要措施整合到腫瘤三級預防方案中去[4-9]，認為食物是治療腫瘤的藥物[7]，飲食調整可以增強抗腫瘤治療效果[8]。美國腫瘤學會[9]還發布了預防腫瘤的飲食指南。

2004年，黎介壽院士[10]撰文呼吁重視腫瘤營養學的興起及臨床應用。2009年，我國第一個腫瘤營養學術組織——廣州抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會正式成立，我國第一次腫瘤營養學術會議——廣州國際腫瘤營養與支持治療研討會召開。2012年，我國第一個國家級腫瘤營養學術組織——中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會成立，我國第一本《腫瘤營養學》專著出版發行。2013年，第一屆全國腫瘤營養與支持治療學術會議舉行。2014年《腫瘤代謝與營養電子雜志》,2016年JournalofNutritionalOncolgy創刊。2018年，中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會派生出腫瘤營養、腫瘤代謝及腫瘤支持治療3個專業委員會[11]。

3個專業委員會成立后，學會專家在推動我國腫瘤營養乃至整個臨床營養發展與進步做出了巨大的努力。先后提出腫瘤營養療法[12]、腫瘤代謝調節治療[13]、整體營養療法[14]。研究[15-23]顯示：腫瘤是一種代謝病[15]；營養狀況是患者的基本生命體征[16]；營養不是補充、不是支持、更不是輔助，而是治療，是與手術、放射治療、藥物治療等抗腫瘤治療并重的另外一種基礎治療方法，是腫瘤患者的一線治療[17]；特醫食品不是可有可無的副食品，而是治病救命的必需藥品。呼吁重視腫瘤營養學的學科發展[18]，還營養為一線治療。并建立了診斷、治療、治療效果評價、護理及隨訪五位一體的腫瘤患者營養不良的診療體系，包括營養不良的三級診斷[19]、四維度分析[12]、五階梯診療[20]、治療效果綜合評價[21]、醫院-社區-家庭(hospital-community-home，HCH)分級管理[22]、身心社靈全人護理及患者教育[23]。

2 腫瘤營養治療的重要作用

盡管惡性腫瘤的發病原因尚未完全闡明，但是，越來越多的研究[24-28]表明惡性腫瘤是一種代謝相關性疾病。腫瘤細胞的水、葡萄糖、蛋白質、脂肪、維生素和礦物質等營養素的代謝都有其鮮明的特點，這些發現帶來了腫瘤預防、腫瘤診斷上的革命，還促進腫瘤治療上的飛躍——營養治療及代謝調節療法。

腫瘤患者營養不良不僅發生率高，而且后果嚴重。營養不良是腫瘤患者最常見的合并癥，是腫瘤患者獨立的死亡風險因素，不僅導致不良臨床結局(生存時間縮短、生活質量下降)，而且造成巨大的社會經濟負擔。所以，治療腫瘤患者的營養不良意義重大。腫瘤患者的營養治療不僅僅治療營養不良，而且具有調節腫瘤細胞代謝、治療腫瘤、提高患者生活質量、延長患者生存時間、節約醫療費用等作用。多中心隨機對照研究[24]顯示，內科患者(包括腫瘤患者)早期營養(腸內營養及腸外營養)治療可以顯著降低并發癥發生率及病死率。一項Meta分析[25]發現，圍手術期腸內營養可以顯著降低胰十二指腸切除術術后感染性并發癥發生率、縮短住院時間。研究[26]顯示，無論是非轉移還是轉移腫瘤患者，早期營養治療均可以顯著延長腫瘤患者的生存時間。Lu等[27]的最新晚期食管胃癌患者研究發現，早期營養及心理支持治療聯合標準一線化學藥物治療(以下簡稱化療)對比單純化療可顯著延長生存時間(14.8個月vs11.9個月)，顯著降低32%死亡風險，患者的生存獲益完全媲美甚至超越靶向及免疫治療，而患者的花費卻顯著低于靶向及免疫治療。美國腸外腸內營養學會[28]最新研究顯示，營養治療每年為5種疾病(包括胃腸道腫瘤)患者節約5.8億美元直接醫療費用。上述研究[24-28]顯示，營養治療具有顯著改善臨床結局、節約醫療費用的雙重作用。

3 腫瘤特醫食品的作用

日常飲食是人類營養的最佳來源，但是，在疾病情況如腫瘤條件下，由于疾病本身、治療干擾等多種原因，日常飲食常常難以滿足生理及疾病康復的營養需求。此時，特醫食品就自然而然成為日常飲食的補充或替代。與日常飲食相比，特醫食品具有一些特殊的優勢，能量密度及營養配比可以根據需求而人工調節。以特醫食品口服補充日常飲食的不足，在醫學上稱為口服營養補充。研究[29]證明，口服營養補充是最便捷、最便宜的營養治療方法，具有促進疾病康復、縮短住院時間、節約醫療費用的顯著作用。臨床營養治療指南[30]推薦：慢性消耗性疾病患者、高齡老年人、荷瘤患者終生口服營養補充。

由于腫瘤細胞具有顯著區別于正常細胞的高度代謝異質性(表1)，腫瘤患者的營養不良與良性疾病患者的營養不良也有顯著區別[31-33]，要求腫瘤患者的特醫食品必須適合腫瘤的代謝特點，達到營養正常細胞、饑餓腫瘤細胞的要求。隨機對照研究[33]顯示，富含精氨酸、谷氨酰胺及ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFA)的特醫食品可以顯著改善第Ⅳ期胃癌患者的生存時間[32]。Meta分析[33]發現，高蛋白質及富含ω-3 PUFA的腫瘤特異性特醫食品可以更好地改善放射治療聯合化療(以下簡稱放化療)腫瘤患者的營養狀況(體質量)，而普通特醫食品治療效果不及腫瘤特異性特醫食品。提示腫瘤患者、特別是荷瘤患者需要腫瘤特異性特醫食品。

表1 腫瘤細胞營養代謝顯著區別于正常細胞

理想的腫瘤特異性特醫食品除為宿主提供能量及營養素外，還應該糾正或干擾腫瘤代謝、抑制腫瘤生長，發揮營養代謝調節治療作用[3,5,7]。腫瘤營養代謝調節治療的基本措施包括但是不限于：(1)限制葡萄糖、提高脂肪供能比例，如生酮療法[4]；(2)限制某些特異性氨基酸，如蛋氨酸、胱氨酸、絲氨酸和甘氨酸等；(3)替換某些氨基酸，如以同型半胱氨酸替換蛋氨酸，以胍氨酸替換精氨酸等；(4)大劑量補充某些維生素，如維生素C、維生素B1等；(5)抑制炎性反應，如增加ω-3 PUFA和植物性鞘脂等。增加天冬酰胺水平可顯著提高CD8+T細胞激活及腫瘤殺傷能力，反之，如果利用限制性飲食，天冬酰胺酶處理或敲低天冬酰胺轉運蛋白來限制天冬酰胺的攝入，則會明顯抑制T細胞的活性和免疫效應功能[34]。相信腫瘤營養代謝調節治療將會成為腫瘤治療的利器，成為腫瘤特異性特醫食品開發研究的熱點與方向。

4 小結

盡管我國腫瘤營養學進步巨大，但是，腫瘤患者的營養治療、代謝調節治療及腫瘤特醫食品是一個遠遠沒有被滿足的需求[35]。我國腫瘤營養治療面臨的主要問題仍然是認識不足、知識不足、產品不足。臨床醫生對腫瘤營養治療普遍缺乏專業的培訓和足夠的重視，患者及親屬對營養治療的認識也存在明顯的誤區。輕視營養治療、營養治療不足是導致我國腫瘤患者5年生存率低下的重要原因之一。特醫食品是患者日常飲食不足或不能時的最佳營養來源，是臨床營養治療的最佳解決方案。特醫食品是未來的藍海產業，在尖端技術和高端市場兩個方面發達國家具有支配地位，我國急需發展我們自己的特醫食品產業，腫瘤特醫食品是整個特醫食品產業的關鍵所在。

全面提高對腫瘤營養重要性的認識，并在臨床工作中踐行一線治療原則，大力發展我國特醫食品產業，尤其是腫瘤特醫食品，必將整體大幅度提高我國腫瘤治療水平，顯著節約醫療費用。