輕中度阿爾茨海默病患者精神行為學癥狀特點及關聯性分析

詹敏敏 馬慧萱 康雪純 魯新亮 宮淑婷 鄒 琦 呂繼輝 周愛紅 賈建平 魏翠柏*

(1. 首都醫科大學宣武醫院神經內科， 北京100053； 2. 首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心， 北京 100053； 3. 北京老年醫院精神心理二科， 北京 100095； 4. 北京航空航天大學生物與醫學工程學院， 北京 100191； 5. 長春中醫藥大學中西醫結合學院， 長春 130117)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種嚴重影響日常生活能力的神經退行性疾病[1]。精神行為癥狀(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD)是AD患者常見的臨床表現，約97% 的AD患者會在不同疾病階段出現精神行為癥狀，包括情感障礙、精神病樣癥狀、行為以及人格改變[2]?，F有研究[3-4]顯示，不同癡呆程度的AD患者出現的BPSD癥狀會有所不同，并且約有89%的AD患者同時伴有兩種及兩種以上精神行為癥狀[5]。通過了解不同癡呆程度的AD出現BPSD的規律，臨床醫生可準確識別不同程度的AD患者。本文通過對比分析輕度和中度AD患者的精神行為學癥狀，并運用關聯規則分析BPSD之間的關聯性，進一步明確我國輕、中度AD患者的BPSD特征及癥狀關聯組合規律，為早期識別AD以及探索AD精神行為癥狀間病理機制提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入2017年8月至2019年12月于首都醫科大學宣武醫院神經內科記憶門診和病房收治的AD患者共38例，根據臨床癡呆評定量表評分將患者分為輕度AD組(23例)和中度AD組(15例)。納入標準：(1)年齡50～90歲男性或女性AD患者；(2)符合美國國立衰老研究所-阿爾茨海默病學會(National Institute of Aging and Alzheimer’s Association，NIA-AA)很可能AD診斷標準[6-7]。(3)神經心理測評簡易精神狀態量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評分≤24分，臨床癡呆評價量表(Clinical Dementia Rating, CDR)1分(輕度AD)或2分(中度AD)；(4)頭顱磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)顯示海馬萎縮，無明顯腦梗死及其他病變，腦白質 Fazekas評分≤2分；(5)軀體無殘障，無嚴重聽力、視力缺陷，可以完成神經心理測評；(6)無嚴重肝腎功能或其他可以引起BPSD癥狀的疾病。排除標準：(1)既往有明確腦血管病病史，并與認知障礙存在因果聯系，或頭顱MRI 提示有多發缺血或出血灶；(2)因顱腦外傷、感染、代謝、腫瘤等其他原因導致的癡呆；(3)無知情者，不能提供患者精神行為學癥狀信息。本研究經首都醫科大學宣武醫院倫理委員會批準(倫理批準文號：臨研審[2017]005號)，所有受試者均簽署書面知情同意書。如果受試者由于認知能力受限等原因不能簽署，由其法定監護人簽署書面知情同意書。

1.2 基本資料收集

收集每個患者的一般人口學資料(姓名、性別、年齡、民族、受教育程度、職業等)、現病史(發病年齡、病程、主要癥狀)、既往史、家族史和婚育史等。

1.3 神經心理測評

由經過統一培訓的神經心理醫師和神經內科醫師對受試者進行神經心理評定，包括認知功能、神經精神行為兩方面。(1)認知功能評價：采用MMSE、CDR對患者的認知功能進行評價。MMSE主要評估患者定向力、記憶力、計算力、語言和視空間，量表總分范圍為0～30分。測驗成績與文化水平密切相關，正常界值劃分標準為：文盲>17分，小學>20分，初中及以上>24分。CDR量表通過醫生與患者及知情者進行半結構式交談，對患者的記憶力、定向力、判斷力和解決問題的能力、社會事務、家庭生活、業余愛好和個人自理能力進行受損程度的評估，將患者評定為無癡呆(CDR=0)、可疑癡呆(CDR=0.5)、輕度癡呆(CDR=1)、中度癡呆(CDR=2)和重度癡呆(CDR=3)。(2)精神行為癥狀測評：用神經精神問卷(Neuropsychiatric Inventorys Sale, NPI)評估患者精神行為癥狀，由照料者提供患者近1個月的12項精神行為癥狀的表現，包括妄想、幻覺、激越/攻擊性、心境惡劣、焦慮、欣快、情感淡漠、脫抑制、易激惹/情緒不穩、異常運動行為、睡眠/夜間行為、食欲和進食障礙。評價指標包括每項精神行為頻率(1～4分)、嚴重程度(1～3分)、頻率*嚴重程度和照料者苦惱程度，NPI總分為各項頻率*嚴重程度得分的總和。

1.4 關聯規則分析

運用R語言4.0.3軟件arules包的apriori算法，計算精神行為癥狀關聯規則，設定最小支持度為0.1，最小置信度為0.8。支持度為前項癥狀和后項癥狀同時出現的概率；置信度為前項癥狀出現的前提下后項癥狀出現概率。提升度為后項的置信度與只有后項發生的概率之比，結果顯示規則可靠性，提升度<1表明兩者相斥，提升度=1表明前后項癥狀無關聯，提升度>1表明兩者存在關聯性。當提升度>3時，表示關聯規則有意義。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

輕度AD和中度AD兩組患者年齡、性別、受教育年限等人口學特征比較，差異無統計學意義(P>0.05)。中度AD組MMSE得分明顯低于輕度AD組，NPI得分明顯高于輕度AD組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組AD患者一般情況以及MMSE評分比較

2.2 輕度和中度AD患者精神行為癥狀比較

本研究的38例AD患者中，有31例AD患者(18例輕度AD，13例中度AD)出現精神行為癥狀，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。對輕、中度AD患者不同精神行為學癥狀發生率進行比較，結果顯示，輕度AD患者情感淡漠發生率低于中度AD患者，差異具有統計學意義(P=0.049)，詳見表2。

表2 輕、中度AD精神行為癥狀發生率比較

輕度和中度AD患者精神行為癥狀嚴重程度比較顯示，中度AD患者發生情感淡漠和異常運動NPI分數較輕度AD患者高(P=0.025，P=0.016)，兩組間其余精神行為癥狀發生率和嚴重程度差異均未見統計學意義，詳見表3。

表3 兩組AD患者不同精神行為癥狀嚴重程度比較

2.3 精神行為癥狀關聯規則分析

對輕、中度AD患者12種精神行為癥狀進行關聯規則分析，結果顯示，輕度AD患者BPSD癥狀有10條關聯規則，其中有3條規則提升度>3，即：心境惡劣、幻覺、妄想和情感淡漠之間有強關聯性；中度AD患者BPSD癥狀有23條關聯規則，其中有4條規則提升度>3，即：夜間行為與食欲進食障礙、易激惹和情感淡漠有強關聯性，兩組差異有統計學意義，詳見表4。

表4 輕度和中度AD患者精神行為癥狀關聯規則分析

3 討論

大多數AD患者既有認知功能障礙，也有異常的精神行為癥狀。本文通過分析輕、中度AD患者的精神行為癥狀，進一步揭示輕中度AD患者的精神行為癥狀臨床特點和不同癥狀間的關系。本研究結果顯示，輕、中度AD患者出現BPSD癥狀合計發生率約81.58%。既往對東南亞地區的日本和泰國的輕、中度AD患者精神行為癥狀的研究[8]顯示，其BPSD發生率約75%～80.6% ，與本研究結果相近。本研究中中度AD患者的BPSD發生率略高于輕度AD，但差異無統計學意義。 進一步比較NPI各亞項的精神癥狀發生率，兩組間僅情感淡漠的發生率差異有統計學意義，中度AD明顯高于輕度AD。國外Fernándeza等[9]和Siafarikas等[10]比較輕度認知障礙、輕度和中重度AD的BPSD發生率，結果發現BPSD發生率隨癡呆程度增加而上升，但兩個研究中針對NPI各亞項BPSD發生率的結果不一致, Fernández等[9]基于西班牙AD患者人群，發現除夜間行為和飲食障礙外，其余精神行為癥狀發生率均隨癡呆程度增加而上升，Siafarikas等[10]基于挪威AD人群，發現妄想、幻覺、焦慮、運動行為異常和飲食障礙的發生率隨癡呆程度增加而上升。本研究結果僅顯示情感淡漠發生率與癡呆程度相關，結果間差異考慮可能與研究納入不同疾病程度的AD樣本有關，前兩項研究對比輕度AD患者與中重度AD患者的差異，而本研究是比較輕度與中度AD患者間出現BPSD癥狀的差異。

本研究也比較了輕度和中度AD患者之間BPSD的嚴重程度，發現中度AD患者的NPI得分高于輕度AD患者，提示精神行為癥狀隨AD病情的進展不僅發生率增加，嚴重程度也逐漸加重。進一步對比兩組各亞項精神行為癥狀之間的嚴重程度，發現情感淡漠和異常運動的嚴重程度在中度AD患者比在輕度AD患者重，其余BPSD癥狀嚴重程度差異無統計學意義。Tanaka等[3]基于日本AD人群的研究，發現中度AD患者情感淡漠和幻覺嚴重程度高于輕度AD患者，與本研究結果不完全一致，其原因不除外與納入病例的年齡不同有關。既往Tokuchi等[11]基于216名AD患者和103名健康對照者，觀察年齡依賴性的認知和情感變化，結果顯示，年齡是BPSD的影響因素之一，隨著年齡增長，AD患者的精神行為癥狀逐漸加重。在本研究中納入人群多為晚發性AD，平均年齡70歲，然而Tanaka等[3]研究的人群為早發性AD，年齡均小于65歲，因此，考慮年齡可能是兩個研究中AD患者精神行為癥狀出現差異性的原因。

本研究首次運用關聯規則分析輕、中度AD患者不同精神行為癥狀之間的關聯性，發現輕度和中度AD患者的BPSD癥狀均存在關聯性。輕度AD患者心境惡劣、幻覺、妄想和情感淡漠之間存在3條強關聯規則，結果提示，輕度AD患者心境惡劣、幻覺、妄想和情感淡漠常同時出現，這可能與發病機制有關。既往有研究[12]顯示，AD患者服用膽堿酯酶抑制劑能改善妄想、幻覺、心境惡劣和情感淡漠，提示這些癥狀出現均可能與膽堿能神經系統有關。占諾美林是一種作用于膽堿能系統，選擇性毒蕈堿受體M1和M4激動劑，有研究[13]顯示，服用占諾美林的AD患者妄想、幻覺、心境惡劣和情感淡漠得到好轉，提示M1和M4受體可能參與這些精神癥狀的發生，證明膽堿能系統損傷可能是四種精神癥狀出現的共同病理通路。另外，有學者[14]發現，AD患者存在下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)失調，導致腦內和血液中皮質醇明顯升高，而異常水平的皮質醇又可誘發心境惡劣、妄想和情感淡漠的發生[15-16]。上述這些研究均提示AD在疾病早期中可能因損傷膽堿能神經系統或HPA軸導致妄想、幻覺、心境惡劣和情感淡漠共同發生。同時，本研究發現中度AD患者的夜間行為與食欲/進食障礙、易激惹和情感淡漠有4條強關聯規則，表明中度AD患者夜間行為常與食欲/進食障礙、易激惹和情感淡漠同時出現。夜間行為主要是因為下丘腦視交叉上核退行性改變導致晝夜紊亂，患者表現出夜晚吵鬧、失眠，晨間早醒，白天嗜睡。晝夜節律紊亂可導致患者出現易激惹和情感淡漠[17]。Daniel等[18]通過動物研究發現下丘腦視交叉上核病變會引起晝夜節律紊亂，以及日常活動和進食節律失調。有研究[19]顯示AD患者改善晝夜紊亂可減輕情感淡漠和易激惹嚴重程度。

本研究通過分析輕、中度AD患者BPSD癥狀，發現在不同癡呆程度的AD患者中，精神行為癥狀發生率及嚴重程度均有不同，并且不同癡呆程度的AD臨床表現的BPSD癥狀組合也存在差異。因此，臨床上應對AD患者的精神行為癥狀進行早期識別和全面評估，積極采取相應的治療方法，盡快緩解患者癥狀，減輕照料者的負擔。