中國多發性硬化臨床特點及診斷難點分析

劉翕然 徐 雁 王維治 王麗華 張美妮 李春陽 董會卿 李國忠 劉洪波 付 錦 金 濤 管陽太0 檀國軍 郭 力* 張星虎*

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心神經感染與免疫病區，北京100070； 2.北京協和醫院神經內科，北京 100140； 3. 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科，哈爾濱 150001； 4. 山西醫科大學第一醫院神經內科，太原 030001； 5. 內蒙古醫科大學附屬醫院神經內科，呼和浩特 010030； 6.首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京 100053； 7. 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，哈爾濱 150007； 8. 鄭州大學第一附屬醫院神經內科，鄭州 150007； 9.吉林大學白求恩第一醫院神經內科，長春 130031； 10.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科， 上海 200001； 11.河北醫科大學第二醫院神經內科， 石家莊 050061)

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種進展性的中樞神經系統炎性疾病。其發病年齡為15～40歲，是導致青壯年人群發生神經功能缺損的主要病因之一[1]。其臨床癥狀譜較為廣泛，取決于受累部位，可表現為肢體無力、感覺癥狀、視力下降、括約肌功能障礙等，其他非特異性癥狀還包括疼痛、疲勞等。

高加索人群中MS的流行病學特點、臨床特點及診療情況目前已有相對全面、翔實的報道[1]。如日本、韓國等亞洲國家也進行了相關的臨床研究，總結該地區的發病特點等情況。亞洲多發性硬化的臨床特點與西方國家有著顯著的差異,除患病率較低外，亞洲多發性硬化有更多視神經和脊髓受累，大腦病灶較少，女性比例更高，發病年齡較大，殘疾程度進展快但發展為進展型病程的患者的比例較小[2]。早期識別及準確診斷對于多發性硬化患者至關重要，及時且適宜的治療可減少殘疾的發生，減緩疾病的進展，促進患者預后[3]。在過去30年中，多發性硬化患者從發病到診斷時間顯著縮短[4]，這可能得益于不斷修訂完善的診斷標準[5]以及磁共振成像技術的普及。然而，仍有一定數量的患者因各種原因延誤了診斷的時間。國外文獻[6]顯示，約40%新診斷多發性硬化的患者從發病至明確診斷的時間大于2年。以上認識均來源于國外文獻[1-2]，目前國內多發性硬化的臨床特點及診斷情況尚無全面、大樣本的記錄。本研究基于中國多發性硬化患者調研項目結果，總結中國多發性硬化患者的臨床特點、診斷情況，分析國內多發性硬化診斷的難點。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究基于中國多發性硬化患者調研項目，該項目由中華醫學會神經病學分會和中國醫療保健國際交流促進會發起，是一項全國范圍內多中心的網絡登記研究，全國49家醫院參與研究，患者分布于全國31個省、直轄市和自治區。調研時間為2018年5月至2018年10月，調研內容涉及臨床癥狀、診斷、治療以及生活習慣等。調研由分中心醫師和患者共同完成。患者完成人口學信息以及病史、就醫過程等信息，臨床評估由分中心神經內科專業醫師完成。

1.2 診斷標準

多發性硬化診斷類型基于2010 McDonald標準[7]，將診斷分為臨床孤立綜合征(clinical isolated syndrome，CIS)、復發緩解型多發性硬化(relapsing-remitting MS, RRMS)、繼發進展型多發性硬化(secondary progressive MS，SPMS)、原發進展型多發性硬化(primary progressive MS，PPMS)。擴展殘疾程度量表(Kurtzke Expanded Disability Status Scale，EDSS)分數用于評估神經系統功能缺損嚴重程度。

1.3 資料收集

所有患者收集人口學信息、發病時間、發病年齡、臨床癥狀、診斷類型、就醫診斷過程(包括發病到首次就診時間、首次就診到診斷時間)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 人口學信息

研究共納入557名患者(表1)。其中女性377名，男性180名(女性與男性比例為2.09∶1)。平均年齡為(39.9±12.5)歲，平均發病年齡為(34.9±11.2)歲，30～39歲為發病高峰，52%患者首次癥狀發生于40歲之前。平均病程長度為(66.8±61.5)個月。

表1 人口學資料及臨床特征(基于性別分類)

續表1

2.2 臨床表現

診斷方面，22.6%患者診斷為CIS，69.3%患者診斷為RRMS，只有6.1%和2.0%患者分別診斷為SPMS和PPMS。最常見的臨床表現為運動癥狀(62.1%)、感覺癥狀(51.3%)、小腦癥狀(39.7%)、視力下降(37.0%)。神經系統功能缺損的嚴重程度方面，EDSS評分中位數2.5分，范圍為0～8.5分，主要分布在0～3分區間(59.1%)和3.5～6分區間(38.2%)。發病頻率集中在每年發作1次(23.9%)和每2～4年發作1次(21.9%)，過去一年平均發作次數為1次。

性別差異方面，男性、女性患者在年齡、學歷、發病年齡、病程、診斷、大部分臨床癥狀、神經系統功能缺損程度、發病頻率等方面差異均無統計學意義。女性患者出現感覺癥狀的比例較高(55.2%vs43.3%，P=0.011)，同時女性患者近一年發作次數高于男性患者(1.0vs0.9，P=0.031)。

與RRMS相比，進展型MS的病程長度、感覺癥狀、括約肌障礙比例、EDSS顯著增加(表2)。兩組性別、年齡、發病年齡、其他癥狀比例、發作頻率等差異均無統計學意義。與CIS相比，臨床診斷的MS(包括RRMS、SPMS、PPMS)年齡、發病年齡、除腦干癥狀、疼痛以外癥狀比例、EDSS評分顯著增加，性別和發病頻率差異無統計學意義。

表2 人口學資料及臨床特征(基于診斷分類)

續表2

2.3 就診及診斷過程

疾病知曉率和診斷方面，僅有很少部分患者(5.6%)發病前曾聽說過多發性硬化這種疾病。83.9%患者在發病后立即就診，未立即就醫的主要原因有“期初癥狀輕微，沒有在意”(62.2%)、“癥狀間歇出現，會自行消失”(13.4%)、“就醫困難”(8.5%)、“工作繁忙”(3.7%)。發病到就診的平均時間為(0.28±1.11)年，其中不大于3個月的比例為90.2%。94.4%的患者最終選擇三級醫院就診，82.1%的患者住院檢查及治療。55.1%的患者首次就診即確診，未確診的主要原因包括“誤診為其他疾病”(9.0%)、“初步檢查未得出結論”(14.2%)、“等待第二次發作”(11.1%)。首診到確診的平均時長為(0.91±2.36)年，其中不大于6個月的比例為72.4%。

3 討論

本研究基于中國多發性硬化患者調研項目結果，首次全面描述中國人群MS的臨床特點并分析診斷過程中的難點。對比既往文獻[8-11]報道，發現中國人群MS的部分臨床特點與高加索人種相似，如發病年齡、性別、癥狀構成及比例，同時中國人群MS也具有自己的特征，如較低的RRMS比例、較低的疾病嚴重程度。對于多發性硬化這種疾病的知曉率低、發病后未及時就診、首次發作不能確診是診斷的主要困難。

既往研究[12-14]顯示，亞洲MS患者對于西方國家患者特點十分顯著，如女性比例更高(1.5～9.6)，更高的發病年齡[(29～39)歲]。然而本研究中的女性與男性比例(2.0)和平均發病年齡[(35±11.2)歲]與高加索人群十分相似[15]。

本研究中RRMS患者所占比例最大(69.3%)，但略低于西方國家報道的RRMS的比例(約85%)，同時也低于亞洲國家報道[9-10]。以往認為亞洲MS中進展型MS的比例較西方國家低，約12%左右[13]。本研究中，進展型MS的比例為8.1%，符合亞洲MS的特點[8]，但這一結果可能存在偏倚，RRMS患者相對于進展型MS患者會更加頻繁地前往醫院就診或復診，更易參加本次調研項目。若將觀察時間延長可增加進展型MS患者的比例。

本研究中，患者最常見的臨床癥狀是運動癥狀(69.3%)、感覺癥狀(51.3%)、小腦癥狀(39.7%)，與西方國家及亞洲國家報道[6，9]大致相同。EDSS評分是評價MS患者殘疾程度的重要方法，以往報道[14]顯示，亞洲患者殘疾程度高于西方國家患者。西方國家患者中RRMS患者的EDSS評分多不大于4分，而進展型MS的EDSS評分多大于6分[13]。本研究中各類型MS的EDSS評分均低于既往報道[8，9]的西方國家患者，但進展型MS評分仍顯著高于RRMS。這些發現強調了對RRMS患者早期診斷和干預的重要性，以減緩或預防與頻繁復發或進展性疾病相關的身體殘疾的累積。

從首次出現臨床癥狀到首次就診之間的時間是評價診斷時間延遲的重要指標。本研究中83.9%患者發病后即選擇去醫院就診，從發病到首診的平均時間是(0.28±1.11)年，大部分患者(90.2%)在3個月以內去就診，該結果短于西班牙報道[14]的1.6年以及克羅地亞報道[15]的0.35年，同時3個月內就診的比例大于瑞士報道[6]的80%，這樣的差異可能與各國醫療體系不同有關。本研究中首發癥狀后患者未立即就診的首要原因是癥狀輕微，患者未在意，另外因為癥狀間歇出現，會自行消失，這與國外文獻[6]類似。另一個評價診斷延遲的指標是首次就診到確診的時間，本研究的結果是(0.91±2.36)年，這一時間不大于6個月的比例為72.4%。文獻[15]顯示，克羅地亞人群該時間為12.8(0.4～198.7)周，西班牙人群為1.8月[14]，瑞士首診到確診時間不大于6個月的比例是79.9%[6]。Barin等[6]的研究顯示，首診到確診時間與發病的年代、診斷的類型、首發癥狀、首診的醫療機構類型相關。2010年以后診斷所需時間較短，這與2010年新版McDonald診斷標準的發布有關，能夠較快地診斷多發性硬化，與過去的標準相比，其敏感性及特異性相同，但診斷過程簡化，要求磁共振檢查次數減少(取消了磁共振檢查時間間隔的限制)，對磁共振時間及空間多發性的標準也進行了修改[16-17]，另外可能與醫療條件的進步以及磁共振成像技術的普及有關，本研究中顯示2010年后診斷多發性硬化的患者比例較大，也從側面印證了該觀點。PPMS較 RRMS診斷所需的時間更長，這可能與McDonald診斷標準[7]要求確定進展型病程需要1年時間有關，另外與RRMS發病急、臨床癥狀明顯，相比之下PPMS的癥狀具有更少的破壞性和急迫性。本研究中44.9%的患者在首診時未能確診，主要原因有“診斷為其他疾病”(20%)、“初步檢查未得出結論”(31.6%)、“等待下一次發作”(24.8%)。多發性硬化癥的誤診率可能高達10%，在一項針對美國MS專業神經科醫師的調查[18]中，95%的參加調查的醫生在前一年見過1個或多個被誤診為MS的患者，其中許多人正在接受疾病修正治療，不恰當的治療增加患者經濟負擔且負擔不必要的藥物不良反應及風險。

MS最重要的鑒別診斷是視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders， NMOSD)。NMOSD是另一種常見的中樞神經系統炎性脫髓鞘病[19]，其臨床特點、影像表現有很大一部分與MS重疊。NMOSD好發于青壯年，同樣多見于女性[20]。視神經炎和橫貫性脊髓炎是NMOSD的核心癥狀[19]，但同樣可以出現于MS，這導致NMOSD的首次發作不易與CIS相鑒別。在歐洲和北美人群中，NMOSD的發病率小于多發性硬化癥的1/100，但在MS發病率較低的亞洲和非洲人群中，其發病率相對較高[20]。盡管二者均為中樞神經系統炎性脫髓鞘病，但二者需嚴格鑒別，二者有完全不同的治療及預后，部分用于MS的疾病修正治療可能會加重NMOSD的病情[21]。水通道蛋白-4抗體的發現揭示了NMOSD的發病機制并可作為其診斷依據[19, 22]，盡管AQP4-IgG對NMOSD具有高度特異性，但使用ELISA法檢測的MS患者中有高達0.5%的假陽性[23]，這可能導致誤診。本研究基于中國首個全國范圍多中心多發性硬化調研項目，比較全面、詳實地描述總結了中國MS患者的臨床特點以及分析診斷過程中的難點，研究結果具有一定代表性。但調研以醫院為中心且為回顧性的設計類型是本研究主要的不足之處，這導致了研究結果可能低估了進展型MS患者的比例。建立全國范圍的隊列研究可能是解決這一問題的主要途徑。

本研究顯示中國人群MS的臨床特點與高加索人種部分相似，如發病年齡、性別、癥狀構成及比例，同時中國人群MS也具有自己的特征，如較低的RRMS比例、較低的疾病嚴重程度。對于多發性硬化這種疾病的知曉率低、發病后未及時就診、首次發作不能確診是診斷的難點，確診時間仍與部分西方國家有一點差距，因此今后需要通過提高普通人群和基層醫生對MS的認識來縮短診斷時間。

致謝：(按姓氏筆畫順序排列)

卜碧濤(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科)、馬莎(云南省人民醫院神經內科)、王哲(大連醫科大學附屬第一醫院神經內科)、王滿俠(蘭州大學第二醫院神經內科)、劉廣志(首都醫科大學附屬北京安貞醫院神經內科)、劉衛彬(中山大學附屬第一醫院神經內科)、安中平(天津市環湖醫院神經內科)、孫慶利(北京大學第三醫院神經內科)、李文玉(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院神經內科)、李柱一(空軍軍醫大學唐都醫院神經內科)、李海峰(原山東大學齊魯醫院神經內科，現首都醫科大學宣武醫院神經內科)、李靜(中南大學湘雅醫院神經內科)、李磊(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科)、楊歡(中南大學湘雅醫院神經內科)、楊春生(天津醫科大學總醫院神經內科)、吳帥(復旦大學附屬中山醫院神經內科)、邱偉(中山大學附屬第三醫院神經內科)、沈帆霞(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科)、張華(北京醫院神經內科神經內科)、張旭(溫州醫科大學附屬第一醫院神經內科)、張旻(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科)、陳道文(南京腦科醫院神經內科)、周文斌(中南大學湘雅醫院神經內科)、周紅雨(四川大學華西醫院神經內科)、鄭維紅(廈門大學附屬中山醫院神經內科)、趙玉武(上海交通大學附屬第六人民醫院神經內科)、秦新月(重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科)、徐竹(貴陽醫學院附屬醫院神經內科)、徐芳(中國人民解放軍火箭軍總醫院神經內科)、徐忠信(吉林大學中日聯誼醫院神經內科)、高楓(北京大學第一醫院神經內科)、郭守剛(山東省立醫院神經內科)、唐玉蘭(廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科)、戚曉昆(中國人民解放軍海軍總醫院第六醫學中心)、梁輝(浙江大學醫學院附屬第一醫院神經內科)、管玉青(南方醫科大學南方醫院神經內科)、薛群(蘇州大學第一附屬醫院神經內科)