利用彌散張量成像技術(shù)觀察小血管病所致非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)損害與認(rèn)知下降的關(guān)系

秦 琪 唐 毅* 曲怡達(dá) 周愛(ài)紅 丁建平 尹筠思 劉 勇,3 賈建平,4*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心 國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053；2. 中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所模式識(shí)別國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/腦網(wǎng)絡(luò)組研究中心，北京100190；3. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)人工智能學(xué)院 北京郵電大學(xué)人工智能學(xué)院，北京100876；4. 老年認(rèn)知障礙疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)變性病與記憶障礙疾病臨床診療與研究中心 北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所，北京 100053)

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由腦血管病的危險(xiǎn)因素(高血壓病、糖尿病等) 、顯性腦血管病(腦梗死和腦出血等) 及非顯性腦血管病(白質(zhì)疏松等) 引起的一組從輕度認(rèn)知損害到癡呆的綜合征[1]。VCI嚴(yán)重?fù)p害患者的日常生活能力和社會(huì)功能，明顯降低患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)帶來(lái)沉重的照護(hù)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為全世界重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。VCI包括了血管源性因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙由輕至重的發(fā)展過(guò)程。目前根據(jù)VCI臨床表現(xiàn)，分為3個(gè)亞型：非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)和混合性癡呆(mixed dementia，MD)。根據(jù)所在團(tuán)隊(duì)牽頭的中國(guó)認(rèn)知和衰老研究[2]表明VCIND是輕度認(rèn)知障礙的最常見(jiàn)亞型，占42%。因此，早期診斷VCIND是及時(shí)治療和改善預(yù)后的關(guān)鍵。

神經(jīng)影像學(xué)可以幫助醫(yī)生在結(jié)構(gòu)、功能等方面了解VCIND，為疾病的早期診斷、嚴(yán)重程度以及治療效果的評(píng)估提供客觀生物學(xué)指標(biāo)。傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)技術(shù)因有很好的組織特異性及敏感性成為目前臨床醫(yī)師的首選。但是傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)MRI顯示的白質(zhì)高信號(hào)與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系結(jié)果不一致，而且傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)MRI難以顯示出早期的白質(zhì)病變。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)以三維立體角度分解、量化彌散各向異性的信號(hào)數(shù)據(jù)，使組織微結(jié)構(gòu)顯示更加精細(xì)，使大腦白質(zhì)纖維束的可視化及大腦連接模式的構(gòu)建成為可能[3]。在一些傳統(tǒng)MRI顯示正常的區(qū)域，通過(guò)DTI已經(jīng)可檢測(cè)出白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷。近年來(lái)，DTI 成像技術(shù)被應(yīng)用于多種疾病引起的大腦神經(jīng)機(jī)制紊亂的研究中[4]。因此，本研究利用DTI對(duì)VCIND患者全腦246個(gè)腦區(qū)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性進(jìn)行檢測(cè)，并觀察VCIND早期影像改變及其與認(rèn)知障礙的相關(guān)性，這對(duì)早期診斷VCIND具有重要的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

VCIND患者31名，均來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院記憶門(mén)診。所有患者均由3名具有高級(jí)職稱(chēng)的神經(jīng)科醫(yī)師組成的診斷小組共同診斷，并符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①有一名可漢語(yǔ)交流的照顧者陳述病情，共同生活時(shí)間不小于4 d/周；②有記憶下降和/或其他認(rèn)知障礙的主訴和/或相關(guān)檢查報(bào)告，且持續(xù)時(shí)間至少超過(guò)3個(gè)月；③根據(jù)神經(jīng)精神心理障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第四版)的標(biāo)準(zhǔn)[5]，認(rèn)知既非正常，也未達(dá)到癡呆水平。臨床癡呆評(píng)定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)至少有一個(gè)認(rèn)知域評(píng)分≥0.5和總體評(píng)分=0.5[6]，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分≥20(小學(xué)教育水平)或≥24(初中或以上教育水平)[7]；④正常或輕微受損的日常生活能力評(píng)分，3個(gè)CDR功能域(家庭和業(yè)余愛(ài)好，社區(qū)事務(wù)，個(gè)人護(hù)理)總分≤1.5；⑤頭MRI有多個(gè)(≥3)幕上皮質(zhì)下小梗死(直徑3～20 mm)和/或中度至重度白質(zhì)病變(Fazekas評(píng)分≥2)[8]，沒(méi)有皮質(zhì)或分水嶺梗死、腦出血、腦積水或其他引起白質(zhì)高信號(hào)的疾病(如多發(fā)性硬化)，沒(méi)有海馬或內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮(Medical temporal lobe atrophy,MTA=0)[9]。排除由于各種原因不能完成量表評(píng)估的患者和腦血管病以外其他可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙疾病的患者。自2019年6月至2020年2月間，從社區(qū)招募了22名健康老年人作為正常對(duì)照組，沒(méi)有任何重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病病史，神經(jīng)心理評(píng)估正常，CDR 0分，MRI Fazekas評(píng)分=0。

1.2 神經(jīng)心理評(píng)估

神經(jīng)心理評(píng)估量表包括MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估 (Montreal Cognitive Assessment, MOCA)、CDR、畫(huà)鐘試驗(yàn) (Clock drawing test, CDT)、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn) (Digit Span)、連線(xiàn)試驗(yàn) (Trail Making Test, TMT) A和B、WHO-UCLA聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試 (WHO-UCLA Auditory Verbal Learning Test, AVLT)、波士頓命名測(cè)試(Boston Naming Test, BNT)、Hachinski缺血量表 (Hachinski Ischemic Scale, HIS)、老年抑郁量表 (Geriatric Depression Scale, GDS)、神經(jīng)精神問(wèn)卷(The Neuropsychiatric Inventory, NPI)、日常生活能力評(píng)估量表 (Activities of Daily Living, ADL)等。

1.3 影像數(shù)據(jù)的采集和管理

采用三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波成像(MP-RAGE)序列掃描，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間(repetition time, TR)為2 100 ms，回波時(shí)間(echo time, TE)為2.56 ms，視野(field of vision, FOV)=256 mm×256 mm，采集矩陣=256×256，反轉(zhuǎn)角=12°，層厚為1 mm，共掃描192個(gè)層面，各向同性覆蓋整個(gè)大腦。DTI掃描采用單次激發(fā)自旋回波平面成像SE EPI序列，掃描層面平行于前后連合線(xiàn)，b值取0、1 000 s/mm2，TR=7 500 ms，TE=96 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°, FOV=240 mm×240 mm, 分辨率=1.75 mm×1.75 mm體素，層厚=2 mm，采集FLAIR圖像進(jìn)行Fazekas評(píng)分(TR=8 500 ms，TE=81 ms，反時(shí)限=2 440 ms，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，采集矩陣=320×320，厚度=3 mm，3.15 mm間隙，19層)。

1.4 感興趣區(qū)(region of interest, ROI)的選擇

利用最新的腦網(wǎng)絡(luò)組圖譜(Brainnetome Atlas)[10]重新分析了整個(gè)腦的數(shù)據(jù)，包括腦中246個(gè)亞區(qū)(210個(gè)皮質(zhì)區(qū)和36個(gè)皮質(zhì)下區(qū))(http://atlas. brainnetome.org)。

1.5 DTI處理與白質(zhì)纖維束追蹤方法

DTI的所有數(shù)據(jù)處理和預(yù)處理均利用Brainnetom彌散工具箱 (Brainnetome diffusion toolkit,http://diffusion.brainnetome.org)[10]。DTI數(shù)據(jù)的處理包括以下步驟：①轉(zhuǎn)換DICOM數(shù)據(jù)；②提取大腦組織數(shù)據(jù)；③渦流和頭部運(yùn)動(dòng)校正；④將數(shù)據(jù)和擴(kuò)散張量擬合。張量計(jì)算和纖維束追蹤方法時(shí)按各向異性程度(fractional anisotraphy，F(xiàn)A)閾值為0.25，角度閾值為60°計(jì)算。⑤提取感興趣區(qū)；⑥纖維束追蹤。計(jì)算FA和平均彌散率(mean diffusivity, MD)值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)信息

VCIND組和正常對(duì)照組之間性別、年齡、受教育年限比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。VCIND患者在MMSE、MOCA和畫(huà)鐘實(shí)驗(yàn)上表現(xiàn)不如正常對(duì)照組，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn) (Digit Span)，TMT A和B，AVLT和BNT的評(píng)分也低于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 非癡呆型血管性認(rèn)知障礙組和正常對(duì)照組人口學(xué)信息和神經(jīng)心理量表評(píng)分

2.2 兩組間246個(gè)腦區(qū)DTI結(jié)果

VCIND患者及對(duì)照組的全腦246個(gè)腦區(qū)DTI數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示(圖1、2)，與對(duì)照組相比，VCIND患者在4條連接上出現(xiàn)FA值下降，連接的區(qū)域主要位于額上回、額中回、額下回和中央前回 (P<0.05, Bonferroni corrected)。VCIND患者在17條連接上出現(xiàn)MD值增高，主要位于額上回、額中回、額下回、顳上回、頂葉下葉、中央前回和中央后回 (P<0.05, Bonferroni corrected)。具體連接名稱(chēng)及對(duì)應(yīng)腦區(qū)詳見(jiàn)表2。總之，在246個(gè)腦區(qū)連接中VCIND患者部分腦區(qū)出現(xiàn)FA值降低、MD值增高，且變化的主要連接集中在額葉。

表2 非癡呆型血管性認(rèn)知障礙組和正常對(duì)照組差異腦區(qū)

圖1 非癡呆型血管性認(rèn)知障礙組和正常對(duì)照者各向異性程度值

圖2 非癡呆型血管性認(rèn)知障礙組和正常對(duì)照者平均彌散率

2.3 246個(gè)腦區(qū)白質(zhì)連接改變與神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分的相關(guān)性

如表3顯示，VCIND組246個(gè)腦區(qū)中部分腦區(qū)白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接(FA和MD值)與認(rèn)知評(píng)分顯著相關(guān)。就FA值而言，VCIND組有2個(gè)連接與MMSE、3個(gè)連接與MOCA存在相關(guān)性。FA值越低，MMSE及MOCA評(píng)分就越低，呈現(xiàn)正相關(guān)。就MD值而言，VCIND患者有2個(gè)連接與MMSE，16個(gè)連接與MOCA相關(guān)。MD值越高，MMSE及MOCA評(píng)分就越低，呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，且總體認(rèn)知水平與MOCA量表的相關(guān)性更大。

表3 非癡呆型血管性認(rèn)知障礙組FA值和MD值與神經(jīng)心理量表評(píng)分相關(guān)性

續(xù)表3

續(xù)表3

就特定認(rèn)知域而言，F(xiàn)A值與MD值與畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)呈現(xiàn)相關(guān)性，說(shuō)明FA和MD值與視空間功能及執(zhí)行功能相關(guān)。此外，WHO-UCLA聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試、連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)和數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)也與白質(zhì)連接呈現(xiàn)相關(guān)性，說(shuō)明白質(zhì)連接的損害也會(huì)影響情景記憶、執(zhí)行功能和瞬時(shí)記憶功能。

2.4 中介分析結(jié)果

為了更好地說(shuō)明白質(zhì)連接損害和認(rèn)知功能下降之間的關(guān)系，對(duì)白質(zhì)連接改變的FA、MD值與神經(jīng)心理量表評(píng)分及組別之間進(jìn)行了中介分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)心理量表評(píng)分和FA、MD值之間存在顯著的中介作用，具體結(jié)果詳見(jiàn)表4和表5。在白質(zhì)連接受損的區(qū)域，將FA、MD值及組別信息放入中介分析的回歸模型，可以得到白質(zhì)連接受損和神經(jīng)心理量表評(píng)分呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)。這樣的中介效應(yīng)不僅出現(xiàn)在總體認(rèn)知評(píng)定的量表上，對(duì)于特定的認(rèn)知域，如執(zhí)行功能，瞬時(shí)記憶功能、情景記憶，也出現(xiàn)白質(zhì)連接受損會(huì)介導(dǎo)神經(jīng)心理量表評(píng)分的現(xiàn)象。以上結(jié)果說(shuō)明VCIND患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接的改變介導(dǎo)了認(rèn)知功能的下降。

表4 各向異性程度值與神經(jīng)心理量表評(píng)分及組別間的中介分析

表5 平均彌散率與神經(jīng)心理量表評(píng)分及組別間的中介分析

續(xù)表5

續(xù)表5

3 討論

本研究利用DTI對(duì)VCIND患者和正常對(duì)照組全腦246個(gè)腦區(qū)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性進(jìn)行檢測(cè)，并深入研究VCIND早期影像改變及其與認(rèn)知障礙的相關(guān)性。結(jié)果表明，VCIND患者全腦246個(gè)腦區(qū)中的部分關(guān)鍵區(qū)域發(fā)生了顯著白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接的改變，從而介導(dǎo)了VCIND患者的認(rèn)知功能障礙。

關(guān)于VCI患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)和認(rèn)知障礙的關(guān)系一直有爭(zhēng)議，有研究[12]顯示，結(jié)構(gòu)MRI上顯示的白質(zhì)高信號(hào)與認(rèn)知功能，如注意力、執(zhí)行能力損害密切相關(guān)。但也有相反結(jié)果，認(rèn)為MRI上白質(zhì)高信號(hào)并不一定引起功能缺失[13]。此外，對(duì)于梗死灶位置、數(shù)量、大小與認(rèn)知功能改變是否相關(guān)也存在爭(zhēng)議。有研究[14]顯示基底節(jié)區(qū)、皮質(zhì)下梗死增高VCI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究[15]顯示VCI與梗死灶位置、數(shù)量、大小無(wú)關(guān)。綜上，傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)磁共振上白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知障礙間的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。本課題組前期的研究[16]通過(guò)DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)VCI患者腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的白質(zhì)結(jié)構(gòu)中FA值降低、MD值增加 。鑒于DTI技術(shù)可早于傳統(tǒng)MRI發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常，故本研究采用DTI技術(shù)檢測(cè)VCIND患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，分析了全腦246個(gè)腦區(qū)的白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性，發(fā)現(xiàn)VCIND患者額上回、額中回、額下回、顳上回、頂葉下葉、中央前回和中央后回等腦區(qū)出現(xiàn)了白質(zhì)連接的改變。此外，本研究還通過(guò)將DTI改變值與認(rèn)知量表評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析及中介分析，從而揭示了在VCI早期，DTI白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變可造成認(rèn)知功能改變。此前，有研究假說(shuō)[17]認(rèn)為VCIND患者認(rèn)知功能障礙主要是由于白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致神經(jīng)束損傷，本結(jié)果為白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接受損導(dǎo)致VCIND認(rèn)知損害提供了客觀證據(jù)。

在不同認(rèn)知域損傷方面，VCI 常以執(zhí)行功能減退為主要表現(xiàn)，也存在一定程度的情景記憶損傷。本研究通過(guò)將DTI損傷部位的FA及MD值與總體認(rèn)知量表及檢測(cè)不同認(rèn)知域的量表進(jìn)行相關(guān)性分析和中介分析，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)束連接受損與總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、瞬時(shí)記憶功能、情景記憶及視空間功能均存在相關(guān)性，提示VCIND患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)的損害可以導(dǎo)致廣泛的認(rèn)知功能下降。

本研究也有一定的局限性。本研究為橫斷面研究，從早期VCIND到血管性癡呆的縱向觀察將更有助于了解白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變?cè)谘苄哉J(rèn)知障礙中的動(dòng)態(tài)變化及作用。此外，本研究為單中心研究，樣本量相對(duì)較少，以后會(huì)進(jìn)行大樣本量多中心的縱向研究。

總之，本篇文章利用DTI對(duì)VCIND患者全腦246個(gè)腦區(qū)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性進(jìn)行檢測(cè)，深入研究VCIND早期影像改變及其與認(rèn)知障礙的相關(guān)性，較結(jié)構(gòu)磁共振可更好地提供白質(zhì)功能損傷的具體區(qū)域及其與認(rèn)知障礙的關(guān)系。該研究結(jié)果將有助于醫(yī)生更直觀地掌握VCIND病理改變，加深對(duì)VCIND機(jī)制的理解，對(duì)早期診斷VCI，改善疾病預(yù)后具有重要意義。