石珍安神顆粒改善精神分裂癥前驅(qū)期患者認(rèn)知損害的臨床觀察

寧艷哲 朱 虹 宋 楠 鄭思思 李自艷 李佳佳 馬 睿 賈竑曉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院國家精神心理疾病臨床研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088)

精神分裂癥是一種重型精神障礙，給患者家庭和社會造成嚴(yán)重的危害和負(fù)擔(dān)[1]。隨著神經(jīng)發(fā)育學(xué)說研究的進(jìn)展，目前國際上將精神分裂癥分為疾病前期、前驅(qū)期、疾病期和衰退期或緩解期[2]。前驅(qū)期是指從出現(xiàn)不太明顯的精神行為異常開始到精神行為異常達(dá)到精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)前的一段時間[3]。研究[4-5]顯示精神分裂癥前驅(qū)期患者在信息處理速度、注意力、工作記憶等多個認(rèn)知領(lǐng)域存在明顯的障礙。既往研究[6-7]證實中醫(yī)藥對精神分裂癥認(rèn)知損害有一定的改善作用。但目前尚缺乏中醫(yī)藥治療精神分裂癥前驅(qū)期認(rèn)知損害的臨床證據(jù)。因此本研究應(yīng)用臨床實驗的研究方法，初步研究石珍安神顆粒治療精分裂癥前驅(qū)期患者認(rèn)知損害的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年6月至2018年12月患者來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院門診被診斷為精神分裂癥前驅(qū)期的60例患者為研究對象,其中女性22例，平均年齡(19.10±3.52)歲，受教育平均年限(11.72±2.45)年。本研究經(jīng)患者及其監(jiān)護(hù)人知情同意,經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)北京安定醫(yī)院倫理委員會審批,倫理審批號:2016130FS-3。采用數(shù)字表法、隨機法分為治療組(石珍安神顆粒組)和對照組(阿立哌唑組)，每組30例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用美國耶魯大學(xué)前驅(qū)期綜合征結(jié)構(gòu)性訪談[8]進(jìn)行評估后，符合前驅(qū)期綜合征標(biāo)準(zhǔn)中短暫間歇性精神病綜合征和輕微陽性癥狀綜合征的標(biāo)準(zhǔn)中一項或兩項標(biāo)準(zhǔn)的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡16～30歲；③自愿簽署知情同意書并且能夠依從研究方案；④無明顯智力障礙(IQ≥80分)，能配合認(rèn)知功能測試；⑤符合精神科中醫(yī)腎虛肝旺證證型標(biāo)準(zhǔn)(幻覺、妄想，思維怪異，思維散漫,呆愣少語，自語自笑，獨處一隅，腰膝酸軟，口干、便秘、舌質(zhì)紅、少苔、有齒痕、脈弦細(xì)數(shù))。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重自殺傾向者；②繼發(fā)于其他精神疾病或軀體疾病的抑郁發(fā)作；③伴有嚴(yán)重的或不穩(wěn)定的心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液等內(nèi)科疾病者；④入選前4周內(nèi)服用抗精神病藥物治療者；⑤無人監(jiān)護(hù)或不能按醫(yī)囑服藥者。

1.2 治療方法

治療組給予中藥顆粒劑(劑量：每次1袋，每日2次)及西藥安慰劑(5～10 mg)，療程：4周。中藥：石珍安神顆粒(批號：20130814023)，北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。成分包括生地黃、丹參、菊花、玄參、珍珠母、防風(fēng)等。西藥安慰劑：與阿立哌唑外觀、大小、顏色等一致，主要成分為淀粉。

對照組給予西藥(5～10 mg)及中藥安慰劑(劑量：每次1袋，每日兩次)，療程：4周。西藥：阿立哌唑(批號：121001)，上海中西制藥有限公司生產(chǎn)。中藥安慰劑主要成分為食用級別的糊精，調(diào)色劑及調(diào)味劑，北京康仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

兩組患者在治療期間允許使用原有治療軀體疾病的藥物，盡量保持藥物種類和劑量不變；禁止使用其他種類的抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、心境穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)靜安眠藥等藥物；禁止使用本方案所用中藥以外的其他中藥或中成藥制劑；禁止使用電休克治療等物理治療

1.3 觀察指標(biāo)

所有納入研究患者均由1 名受過專業(yè)訓(xùn)練的研究人員通過以下認(rèn)知測試評估認(rèn)知功能。評估采用MATRICS 共識認(rèn)知成套測驗(MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB)[9]中的連線測驗(Trail Making Test A，TMTA)評估信息處理速度；霍普金斯言語學(xué)習(xí)測驗修正版(Hopkins Verbal Learning Test-Revised, HVLT-R)評估言語學(xué)習(xí)和記憶；簡易視覺記憶測驗(Brief Visuospatial Memory Test Revised，BVMT-R) 評估視覺記憶；持續(xù)操作測驗(Continuous Performance Test, CPT)評估注意力。此外Stroop 測驗[10]包含三部分測驗分別是Stroop詞測驗(Stroop-word Test)和Stroop色測驗(Stroop-color Test)評估信息處理速度，Stroop字色干擾測驗(Stroop Color-Word Test, SCWT)評估執(zhí)行功能中的抑制能力。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

本研究治療組脫落2例(失訪2例)，對照組脫落7例(失訪4例，退出3例)，51例患者完成臨床試驗。最終納入分析的治療組28例，其中女性11例，平均年齡(18.71±3.07)歲，受教育平均年限(11.43±2.25)年；對照組23例，其中女性9例，平均年齡(19.22±4.23)歲，受教育平均年限(11.78±2.75)年。兩組患者在者性別、年齡、受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) ，具有可比性。

2.2 兩組認(rèn)知功能比較

兩組治療前、治療第 28 天的各個認(rèn)知功能評價指標(biāo)雙因素重復(fù)測量方差分析結(jié)果詳見表 1。兩組在所有認(rèn)知功能評價指標(biāo)的組間主效應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組在TMTA、HVLT-R、BVMT-R、Stroop詞測驗、SCWT和CPT的時間主效應(yīng)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組在Stroop詞測驗的時間主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組僅在SCWT和CPT上存在時間與組間的交互作用(P<0.05)。進(jìn)一步組內(nèi)比較，治療組在所有認(rèn)知功能評價指標(biāo)上治療后與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組僅在HVLT-R、BVMT-R、SCWT和CPT上治療后與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組不同時間點認(rèn)知功能的比較

3 討論

本研究采用隨機、對照、雙模擬劑的研究設(shè)計，結(jié)果表明所有認(rèn)知功能指標(biāo)無顯著組間主效應(yīng)，部分認(rèn)知功能指標(biāo)在時間主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，SCWT和CPT存在時間與組間的交互作用。進(jìn)一步分析，石珍安神顆粒較阿立哌唑能更廣泛的改善認(rèn)知損害。本研究初步證實了石珍安神顆粒能改善精神分裂癥認(rèn)知損害。

筆者團(tuán)隊[11]前期對精神分裂癥前驅(qū)期患者的中醫(yī)證素特點的研究表明，該病主要病位在腎與肝，主要病性要素為陰虛與火熱，核心病機為腎虛肝旺，并提出益腎平肝的治法。石珍安神顆粒是在精神分裂癥前驅(qū)期患者的中醫(yī)證素特點的研究[12]和團(tuán)隊帶頭人賈竑曉教授臨床經(jīng)驗基礎(chǔ)上創(chuàng)制而成，在臨床實踐中取得了較好治療效果。本研究的結(jié)果進(jìn)一步證實了石珍安神顆粒在改善認(rèn)知損害的作用。此外，石珍安神湯的動物實驗[13]表明，石珍安神湯可以改善脫髓鞘模型小鼠的社會退縮，修復(fù)胼胝體少突膠質(zhì)細(xì)胞/髓鞘結(jié)構(gòu)的損害。胼胝體是溝通兩側(cè)大腦半球重要纖維束，參與多個認(rèn)知成分[14]。該實驗從作用機制方面同樣證實了石珍安神顆粒能夠改善認(rèn)知損害。

既往臨床研究[15-16]顯示阿立哌唑能改善精神分裂癥患者的注意功能、記憶功能和執(zhí)行功能。本研究結(jié)果表明阿立哌唑同樣能改善精神分裂癥前驅(qū)期患者的學(xué)習(xí)記憶、注意力和執(zhí)行控制(抑制能力)。但相較于阿立哌唑，石珍安神顆粒能更廣泛地改善認(rèn)知損害，這個可能與多靶點干預(yù)有關(guān)。中藥藥理實驗證實補腎健腦類中藥有多靶點、多層次的神經(jīng)保護(hù)藥理機制[17-18]。此外本研究作為一個小樣本研究，觀察周期相對較短，這可能是所有認(rèn)知指標(biāo)治療前后無組間主效應(yīng)的原因。后續(xù)研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行更長的治療與觀察周期以明確石珍安神顆粒在改善精神分裂癥前驅(qū)期認(rèn)知損害方面的治療效果優(yōu)勢。